Tandutinib (MLN518)
别名: CT 53518, NSC726292, MLN518 中文名称：坦度替尼
Tandutinib (MLN518, CT53518, NSC726292)是一种有效的FLT3拮抗剂，IC50为0.22 μM，同时也抑制PDGFR和c-Kit，对FLT3作用效果比CSF-1R强15到20倍，比FGFR， EGFR和KDR等强100倍以上。Phase 2。
Tandutinib (MLN518) Chemical Structure
CAS: 387867-13-2
产品质控
批次：
纯度：
99.88%
99.88
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生物活性
| 产品描述 | Tandutinib (MLN518, CT53518, NSC726292)是一种有效的FLT3拮抗剂，IC50为0.22 μM，同时也抑制PDGFR和c-Kit，对FLT3作用效果比CSF-1R强15到20倍，比FGFR， EGFR和KDR等强100倍以上。Phase 2。 | ||||||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 与Staurosporin不同, Tandutinib有效抑制FLT3,βPDGF 和 c-Kit自磷酸化，IC50为0.17-0.22 μM, 而作用于EGFR, FGFR, KDR, InsR, Src, Abl, PKC, PKA, 和 MAPKs几乎没有效果。Tandutinib抑制不依赖IL-3的细胞生长，也抑制 FLT3-ITD 自磷酸化，IC50为 10-100 nM。Tandutinib 也抑制含FLT3-ITD 突变的人白血病Ba/F3细胞增殖，IC50为10-30 nM, 抑制FLT3-ITD-阳性的Molm-13 和Molm-14细胞时，IC50为 10 nM。Tandutinib 作用于 FLT3-ITD阳性Molm-14细胞而不是FLT3-ITD阴性THP-1细胞,因为特定抑制FLT3，处理24和96小时，分别引起显著凋亡达51%和78%。[1] 与作用于患AML的ITD阴性患者相比，Tandutinib 优先抑制患AML的FLT3 ITD阳性患者体内爆发式集落生长，而不影响正常人祖细胞形成集落。[2]加入低纳摩尔Tandutinib 显著降低Cytarabine 或Daunorubicin的量，而Cytarabine 或 Daunorubicin 是获得抗增殖效果所必需的,说明Tandutinib和Cytarabine/Daunorubicin联用大大增强协同作用。[3] |
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|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 基于细胞受体自磷酸化检测 | |||
| PDGFR 家族激酶的自磷酸化实验是基于细胞的酶联免疫检测实验，使用表达野生型 βPDGFR,嵌合蛋白 βPDGFR/c-Kit,和βPDGFR/Flt3 的CHO 细胞，含有βPDGFR的跨膜结构域及c-Kit,和 Flt-3的胞浆域。细胞在96孔板上汇合，培养在标准组织培养基中,然后血清饥饿处理16小时。使用浓度不断增加的Tandutinib处理静态细胞30分钟，然后加入 8 nM PDGF-BB处理 10分钟。细胞溶解在100 mM Tris, pH 7.5, 750 mM NaCl, 0.5% Triton X-100, 10 mM 焦磷酸钠, 50 mM NaF, 10 μg/mL抑肽酶,10 μg/mL 亮肽素,1 mM 苯甲基磺酰氟, 1 mM 钒酸钠, 在 15,000g转速下离心5分钟，清除裂解液。澄清的裂解液转移到第二个孔板上，孔中事先用500 ng/孔1B5B11 anti-βPDGFR mAb 包被，然后在室温下温育2小时。使用结合buffer (0.3% 明胶, 25 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl,0.01% Tween-20)冲洗三次后, 然后加入250 ng/mL 兔单克隆抗磷酸抗体，实验板在37oC下温育60分钟。随后,每孔使用结合 buffer冲洗三次，再与1 μg/mL 辣根过氧化物酶标记的抗兔抗体在37oC下温育60分钟。孔中冲洗后，加入2,2 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | Ba/F3, Molm-13, Molm-14, HL60, AML193, KG-1, KG-1a, THP-1, 和 RS4;11 | ||
| 浓度 | 溶于DMSO,终浓度为~30 μM | |||
| 孵育时间 | ~7天 | |||
| 方法 | 使用浓度不断增高的Tandutinib (0.004-30 μM)处理细胞。细胞在组织培养基中生长3-7 天,使用台酚蓝染色排除法测定细胞，然后计数。收集细胞，冲洗，然后悬浮在100 uL 含10 mM HEPES (pH 7.4), 140 mM NaCl,和2.5 mM CaCl2的结合buffer中，每天一次。在细胞悬液中加入膜联蛋白V-FITC（100 ng）和碘化丙啶(250 ng)，然后在室温下温育15分钟。 在FACSort流式细胞仪上染色后，立刻进行流式细胞仪技术，然后在 488 nm处测定激发光。在515 nm 和585 nm处分别测定膜联蛋白V-FITC 和DNA碘化丙啶染色的荧光值。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | Tandutinib按60 mg/kg剂量口服处理，每天两次，显著提高携带表达W51 FLT3-ITD 突变型Ba/F3细胞的小鼠寿命, 而作用于小鼠骨髓移植模型，显著降低死亡率。[1] Tandutinib按180 mg/kg 剂量每天处理两次，对正常造血功能产生轻微毒性，Tandutinib作用于小鼠，可以有效治疗FLT3 ITD-阳性的白血病。[2] |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 注射表达W51 FLT3-ITD 突变型的Ba/F3 细胞的雌性无胸腺裸鼠 |
| Dosages | 40-120 mg/kg/day | |
| Administration | 口服饲喂 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00904852 | Withdrawn | Glioblastoma Multiforme |
Millennium Pharmaceuticals Inc. |
June 2009 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 562.7 | 分子式 | C31H42N6O4 |
| CAS号 | 387867-13-2 | SDF | Download Tandutinib (MLN518) SDF |
| Smiles | CC(C)OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N2CCN(CC2)C3=NC=NC4=CC(=C(C=C43)OC)OCCCN5CCCCC5 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
Ethanol : 100 mg/mL (177.71 mM) DMSO : 35 mg/mL ( (62.2 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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