Asciminib (ABL001)

目录号：S8555 批次号：S855503

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₀H₁₈ClF₂N₅O₃
	分子量	449.84	CAS号	1492952-76-7
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	90 mg/mL (200.07 mM)
		Ethanol	23 mg/mL (51.12 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂，Kd值为0.5-0.8 nM，与ABL1的十四酰口袋结合。

靶点

Abl1 ^[1]
(Cell-free assay)

0.45 nM

体外研究

ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂，对多数突变型都具有活性，如T315I^[1]。ABL001与ABL1的调节位点的结合，在野生型ABL中，这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性^[2]。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合，正常状态下，这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占，一旦与BCR结合，作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点，模拟了十八烷基化N端的作用，从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长；而即使在浓度高达1000倍以上时，BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响^[1]。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM，诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性，其中包括SRC；同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性^[3]。

体内研究

在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗肿瘤活性，能够引起完全的肿瘤消退，并与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖性关系^[1]。ABL001具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。它作为单药进行给药时，能够诱导临床的抗肿瘤活性，在既往多次化疗的CML（慢性髓细胞性白血病）患者中耐受良好。至于其药代动力学、药效学，在小鼠、大鼠和狗中单次静脉注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血浆清除率（CL）分别为12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，单次静脉注射1 mg/kg ABL001，T_1/2term分别为1.1和3.7小时。在大鼠中，单次静脉注射2 mg/kg，T_1/2term为2.7小时。对小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分别为35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度为111%^[3]。

细胞实验	细胞系	KCL-22细胞
浓度	0-250 nM
处理时间	1 h
方法	将细胞处理以不同浓度范围的ABL001, 处理1小时。收集细胞，获取蛋白溶解产物，进行WB分析。
动物实验	动物模型	皮下注射KCL-22细胞的CML移植瘤模型(无胸腺裸鼠, 6-8周龄)
剂量	7.5, 15和30 mg/kg
给药处理	p.o 或 i.v

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[Data independently produced by , , Leukemia, 2017, 31(11):2376-2387]