Dacomitinib

目录号：S2727 批次号：S272706

化学数据

	别名	PF299804,PF299	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₄H₂₅ClFN₅O₂
	分子量	469.94	CAS号	1110813-31-4
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	30 mg/mL (63.83 mM)
		Water	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Dacomitinib是一种有效的，不可逆的泛ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，无细胞试验中IC50为6 nM。Dacomitinib 抑制 ERBB2 和 ERBB4 ，其对应的IC50值分别为45.7 nM和73.7 nM。Dacomitinib 可高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(耐Gefitinib)和携带EGFR T790M突变型的NSCLCs。Dacomitinib 可抑制细胞生长并诱导凋亡。Phase 2。

靶点

EGFR ^[1] (Cell-free assay)	ErbB2 ^[1] (Cell-free assay)	ErbB4 ^[1] (Cell-free assay)
6.0 nM	45.7 nM	73.7 nM

体外研究

PF299804是ERBB家族激酶的特异性抑制剂。PF299804抑制EGFR信号传导，并诱导包含EGFR T790M的H3255 GR细胞系凋亡。PF299804能够有效作用于敏感的和耐药的NSCLC细胞系。PF299804抑制表达T790M 突变体的H3255和 HCC827细胞的生长。T790M 突变体存在下，PF299804抑制EGFR磷酸化。^[1]通过在ATP位点的结合，以及ERBB家族成员的催化域中亲核性半胱氨酸残基的共价修饰，PF-299804能够不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。^[2] PF299804在HER2-扩增的胃癌细胞 (SNU216, N87) 中表现出显著的生长抑制作用，并且与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括BIBW-2992，和CI-1033相比，PF299804具有低50%的抑制浓度值。在HER2-扩增的胃癌细胞，PF299804诱导细胞凋亡和G1期阻滞，并抑制HER家族和下游信号通路，包括STAT3，AKT，和细胞外信号调节激酶(ERK)中受体磷酸化。PF299804也会阻断SNU216细胞中EGFR/HER2，HER2/HER3，和HER3/HER4异质二聚体形成，以及HER3与p85α的结合。^[3]一项最近的研究使用47种人乳腺癌和永生的乳腺上皮细胞系，以评估PF299804的抑制作用，结果表明，相对于非扩增细胞系(RR = 3.39, p < 0.0001)，PF299804优先抑制HER-2-扩增的乳腺癌细胞系的生长。在大多数敏感细胞系中，PF299804降低HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化作用。PF299804通过G0/G1期阻滞，并诱导细胞凋亡发挥其抗增殖作用。^[4]

体内研究

PF299804口服给药有效抑制HCC827 Del/T790M异种移植物的生长。^[1] PF-299804 (15mg/kg)低剂量口服给药引起显著的抗肿瘤活性，包括在各种人肿瘤异种移植模型中引起显著的肿瘤退化，如表达和/或过表达ERBB家族成员，或相关的含有双重突变(L858R/T790M)的ERBB1 (EGFR)异种移植模型。^[2]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	基于ELISA的 ERBB 激酶试验
激酶实验	ERBB1，ERBB 2，和ERBB4细胞质融合蛋白通过使用PCR将ERBB1序列(Met-668 到Ala-1211)，ERBB2 (Ile-675到Val-1256)，和ERBB4 序列(Gly-259)复制到杆状病毒载体制备。蛋白质在杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞中以GST融合蛋白表达。蛋白质使用谷胱甘肽琼脂糖磁珠通过亲和色谱法纯化。ERBB酪氨酸激酶活性的抑制使用基于ELISA受体的酪氨酸激酶试验评估。激酶反应(每50 μL 反应混合物包含50 mM HEPES，pH 7.4，125 mM NaCl，10 mM MgCl₂，100 μM原矾酸钠，2 mM 二硫苏糖醇，20 μM ATP，PF299804或载体对照，和1-5 nM GST-erbB)在0.25 mg/mL poly-Glu-Tyr包被的96孔板上进行。反应在室温下摇晃培育6分钟。除去反应混合物停止反应，然后用洗涤缓冲液(0.1% Tween 20的PBS溶液)清洗孔。耦合到辣根过氧化物酶(HRP)的0.2 μg/mL抗磷酸酪氨酸抗体(致癌基因Ab-4; 50 μL/well)，在包含3% BSA 和0.05% Tween 20的PBS中稀释，将其加入后，在室温下摇晃25分钟，以检测磷酸化的酪氨酸残基。将抗体移除，板在洗涤缓冲液中清洗。将HRP底物(SureBlue3,3¢,5,5¢-四甲基联苯胺或TMB)加入(50 μL/孔)，并在室温下摇晃培育10-20分钟。TMB反应通过加入50 μL停止溶液(0.09 N H₂SO₄)停止。信号通过测量450 nm下的吸光度定量。使用中值效应法测定PF299804的IC50值。
细胞实验	细胞系	各种 NSCLC 细胞系
	浓度	0-20 nM
	处理时间	72小时
	方法	生长和生长抑制通过5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)法测定。该试验中，比色法测定活细胞数量是基于细胞对MTS的生物还原，以形成可溶于细胞培养基的甲臜产物，通过分光光度法检测。将细胞暴露处理72小时，每个实验使用的细胞数量根据经验测定。所有实验点在6到12个孔中建立，并且所有实验至少重复3次。这些数据使用GraphPad Prism 3.00版的Windows (GraphPad软件)直观显示。曲线使用非线性回归模型通过S形剂量反应曲线拟合。
动物实验	动物模型	HCC827-GFP 或 HCC827-Del/T790M 肺癌细胞(在0.2 mL PBS中)皮下移植到裸鼠右下方四分之一侧腹。
	剂量	10 mg/kg
	给药处理	口服强饲给药

参考文献

[4] Kalous O, et al, Mol Cancer Ther, 2012, Jul 3.

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客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[, 192(2), 722-31]

: 数据来源于[, 192(2), 722-31]

: 数据来源于[, 192(2), 722-31]

: 数据来源于[Data independently produced by , , J Thorac Oncol, 2018, 13(5):727-731]

Dacomitinib在文献中得到引用

Comprehensive mutational scanning of EGFR reveals TKI sensitivities of extracellular domain mutants [ Nat Commun, 2024, 15(1):2742]	PubMed: 38548752
Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC: Phase 2 trial interim results (NEOTIDE/CTONG2104) [ Cell Rep Med, 2024, 5(7):101615]	PubMed: 38897205
Identification of aryl hydrocarbon receptor allosteric antagonists from clinically approved drugs [ Drug Dev Res, 2024, 85(5):e22232]	PubMed: 38992915
Signaling-induced systematic repression of miRNAs uncovers cancer vulnerabilities and targeted therapy sensitivity [ Cell Rep Med, 2023, S2666-3791(23)00367-1]	PubMed: 37734378
Signaling-induced systematic repression of miRNAs uncovers cancer vulnerabilities and targeted therapy sensitivity [ Cell Rep Med, 2023, 4(10):101200]	PubMed: 37734378
HER4 and EGFR activate cell signaling in NRG1 fusion-driven cancers: implications for HER2/HER3-specific vs. pan-HER targeting strategies [ J Thorac Oncol, 2023, S1556-0864(23)00802-X]	PubMed: 37678511
Irreversible HER2 inhibitors overcome resistance to the RSL3 ferroptosis inducer in non-HER2 amplified luminal breast cancer [ Cell Death Dis, 2023, 14(8):532]	PubMed: 37596261
Pan-HER inhibitors overcome lorlatinib resistance caused by NRG1/HER3 activation in ALK-rearranged lung cancer [ Cancer Sci, 2023, 10.1111/cas.15579]	PubMed: 36086904
Pan-HER inhibitors overcome lorlatinib resistance caused by NRG1/HER3 activation in ALK-rearranged lung cancer [ Cancer Sci, 2023, 114(1):164-173]	PubMed: 36086904
Multiscale Analysis and Validation of Effective Drug Combinations Targeting Driver KRAS Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer [ Int J Mol Sci, 2023, 24(2)997]	PubMed: 36674513

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