Evofosfamide (TH-302)

目录号：S2757 批次号：S275704

化学数据

	别名		储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₉H₁₆Br₂N₅O₄P
	分子量	449.04	CAS号	918633-87-1
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	90 mg/mL (200.42 mM)
		Ethanol	90 mg/mL (200.42 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述	Evofosfamide (TH-302)是一种选择性低氧激活的前体药物，靶向作用于实体瘤的hypoxic区域，IC50为19 nM，在缺氧条件下比在有氧条件下细胞毒性增强270倍，细胞色素P450代谢稳定。
体外研究	TH-302是低氧激活的前体药物，目前处于临床评测阶段。在含氧情况下，TH-302作用于椭圆形细胞比作用于单分子层细胞效果强很多。^[2] 在有氧情况下，TH-302是非常有效的，且在肝脏微粒体中很稳定。在N₂环境下，TH-302作用于人类肺癌H460细胞和人类结肠癌HT29细胞，具有高毒性。 TH-302抑制H460细胞和HT29细胞，IC90分别为0.1和0.2 μM。^[1] TH-302作用于多发性骨髓瘤具有低氧选择性和剂量依赖性。在低氧条件下，TH-302诱导细胞周期停在G0/G1 期。通过下调cyclin D1/2/3, CDK4/6, p21cip-1, p27kip-1, 和 pRb表达来调节TH-302作用于细胞周期的影响,而CDK2表达对此没有作用效果。在低氧条件下，TH-302作用于人类和鼠多发性骨髓瘤细胞，诱导细胞凋亡，这种作用存在剂量依赖性。通过下调抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL, 还有上调裂开的凋亡前体蛋白caspase-3,-8,和-9，及ＰＡＲＰ的表达来调节TH-302激活的凋亡。与低氧环境下特殊的毒性相比，在含氧正常的环境下或者高氧环境下，TH-302 显示低毒性。^[3]
体内研究	实验移植第25天，TH302抑制肿瘤生长，抑制率达41% ，但是TH302联用抑制肿瘤生长，抑制率达 96%。^[1]TH-302按 6.25, 12.5, 25, 或50 mg/kg剂量腹腔注射到H460 NSCLC移植模型，每天处理一次，每周处理5次，持续2周，在第22天，肿瘤生长抑制率分别为43%, 51%, 75%,和 89%。TH-302 按100 mg/kg剂量作用于血细胞，处理后3天，血细胞下降，但是在处理后7天完全恢复。TH-302诱导细胞死亡，依赖于氧浓度，当作用于携带肿瘤的鼠在低氧浓度环境下，则毒性最高。TH-302作用于呼吸氧气需10% O₂的动物，抑制肿瘤生长明显低于呼吸需95% O₂的动物。TH-302处理后48小时, pimonidazole阳性区明显降低(对照组为6.3±1.2%，TH-302实验组为1.8±1.1%)。 ^[4]

细胞实验	细胞系	人类H460或HT29细胞
浓度	0.01 -1 μM
处理时间	2小时
方法	指数生长的人类H460或HT29细胞按每孔3×10⁵个细胞接种在60 mm有缺口的玻璃板上，在含10%FBS的RPMI培养基上生长2天。实验开始第一天,已知浓度TH-302溶液准备在完全培养基中，玻璃板上每孔加入2 mL溶液。玻璃板置于厌氧培养室或标准组织培养孵育器。在厌氧培养室中充满厌氧气体混合物(90% N₂/5% CO₂/5% H₂)，形成低氧环境。细胞和TH-302在37^oC下温育2小时。处理到最后，移除板，用PBS冲洗，然后用胰蛋白酶-EDTA使胰蛋白酶化，在37^oC下进行5分钟。分离的细胞用培养基和血清中和，然后在100g转速下旋转5分钟。细胞按1×10⁶个细胞/mL再悬浮，然后稀释10倍。测定每组溶液的确切浓度。已知数目的细胞在第9天和第13天接种和置于孵育器中。菌落混合，用95%乙醇和0.25%结晶紫染色。计数超过50个细胞的菌落，测定存活率。
动物实验	动物模型	雌性NCI SCID鼠
剂量	50 mg/kg
给药处理	腹腔注射

参考文献

[4] Sun JD, et al. Clin Cancer Res, 2012, 18(3), 758-770.

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Evofosfamide (TH-302)在文献中得到引用

Predicting response to combination evofosfamide and immunotherapy under hypoxic conditions in murine models of colon cancer [ Math Biosci Eng, 2023, 20(10):17625-17645]	PubMed: 38052529
18F-FMISO PET Imaging Identifies Hypoxia and Immunosuppressive Tumor Microenvironments and Guides Targeted Evofosfamide Therapy in Tumors Refractory to PD-1 and CTLA-4 Inhibition [ Clin Cancer Res, 2021, clincanres.2394.2021]	PubMed: 34615724
Enhancement of hypoxia-activated prodrug TH-302 anti-tumor activity by Chk1 inhibition [Meng F BMC Cancer, 2015, 15:422]	PubMed: 25994202

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