Semagacestat (LY450139)

中文名称：司马西特

目录号：S1594 Purity: 99.96%

Semagacestat (LY450139)是一种γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ42，Aβ40和Aβ38，IC50分别为10.9 nM，12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信号通路，人神经胶质瘤细胞中IC50为14.1 nM。Phase 3。

Semagacestat (LY450139) Chemical Structure

CAS: 425386-60-3

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	1561.57	现货
5mg	1405.41	现货
50mg	7946.54	现货
200mg	16298.1	现货
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细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	活性描述	文献信息
CHO cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM	23713656
human SH-SY5Y cells	Function assay	Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM	19694467
African green monkey CV1 cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM	20056541
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生物活性

产品描述

特性

Semagacestat是有记载的最好的γ-分泌酶抑制剂，已经进入临床试验。

靶点

Aβ42 ^[1] (H4 human glioma cells)	Aβ38 ^[1] (H4 human glioma cells)	Aβ40 ^[1] (H4 human glioma cells)	Notch ^[1] (H4 human glioma cells)
10.9 nM	12.0 nM	12.1 nM	14.1 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	Semagacestat 降低稳定过量表达人类野生型的H4人类胶质瘤细胞分泌Aβ42, Aβ40和Aβ38到培养基中, IC50 分别为 10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 不会影响细胞活性。Semagacestat 也提高细胞溶解物中的β-CTF，ECmax 为16.0 nM, 且最高浓度时这种上升可被快速降低。 Semagacestat 抑制Notch信号 ,IC50为14.1 nM。^[1] Semagacestat降低表达内源性鼠APP的鼠CTX分泌 Aβ40到培养基中，这种作用存在浓度依赖性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，与野生型鼠的神经元数据一致。^[2]
激酶实验	细胞APP处理实验和 Notch信号实验
激酶实验	用不同浓度Semagacestat 处理稳定过量表达人类野生型APP695H4 的人类神经胶质瘤细胞24 小时。使用分离的ELISA 试剂盒测定培养基中Aβ42, Aβ40, 和Aβ38水平。Notch (NotchΔE)组成型活性形式的表达载体 ,编码人类 Notch1编码区(NM_017617)的1-60碱基和5193-6657碱基, 用于构建具有从鼠到人修饰序列的pcDNA3.1载体。使用Cignal RBP-Jk 受体实验试剂盒测定Notch 信号活性。RBP-Jk 蛋白[CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]是转录因子，使用Notch细胞内域，通过γ-分泌酶激活。使用Lipofectamine 2000H4细胞使H4细胞暂时转染人类NotchΔE表达载体和RBP-Jk-敏感的荧光素,然后用不同浓度Semagacestat处理16小时。基于荧光素酶活性，在细胞溶解物中，使用双荧光素酶报告基因系统测定Notch信号。
细胞实验	细胞系	小鼠皮层神经元和小脑颗粒细胞
	浓度	溶于DMSO,终浓度为10 μM 左右
	孵育时间	24小时
	方法	用Semagacestat处理细胞24小时。为了测定细胞活力，和0.5 mg/mL MTT温育60分钟，通过测定降低MTT的能力而测量细胞活力百分数。为了测定sAPP种类, 溶解细胞，然后通过Western Blotting进行分析。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	Semagacestat 按1 mg/kg剂量口服给药5.5月大的APP转基因Tg2576小鼠，明显改善记忆障碍，8天亚慢性剂量给药后，则消失。LY450139 按10 mg/kg 和30 mg/kg剂量分别作用于降低Aβ42 和Aβ40，Aβ42 和Aβ40则分别降低22-23%和36-41% ，且按0.3-10 mg/kg剂量处理提高β-CTF,这种作用存在剂量依赖性，不会抑制其他脑部γ-分泌底物，如Notch, N-cadherin 或EphA4，但是在Y-maze损害试验中野生型鼠的正常认知，以及3个月大的Tg2576小鼠不能修复认知缺陷。^[1]
动物实验	Animal Models	表达人类Swedish(K670N/M671L)突变的APP695雌性Tg2576鼠
	Dosages	~30 mg/kg
	Administration	口服处理，每天一次

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT01035138	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	December 2009	Phase 3
NCT00762411	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	September 2008	Phase 3
NCT00594568	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	March 2008	Phase 3
NCT00765115	Completed	Alzheimer Disease	Eli Lilly and Company	July 2006	Phase 1

参考文献
[1] Mitani Y, et al. J Neurosci, 2012, 32(6), 2037-2050. [2] Elvang AB, et al. J Neurochem, 2009, 110(5), 1377-1387.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	361.44	分子式	C₁₉H₂₇N₃O₄
CAS号	425386-60-3	SDF	Download Semagacestat (LY450139) SDF
Smiles	CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 73 mg/mL ( (201.96 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 41 mg/mL (113.43 mM)

Water : Insoluble

DMSO : 72 mg/mL ( (199.2 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 43 mg/mL (118.96 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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