AC480 (BMS-599626)

目录号：S1056 Purity: 99.08%

AC480 (BMS-599626)是一种选择性的，高效效的HER1和HER2抑制剂，IC50分别为20 nM和30 nM。比对HER4效果强8倍左右，而比对VEGFR2， c-Kit， Lck， MET等的作用强100倍以上。Phase 1。

AC480 (BMS-599626) Chemical Structure

CAS: 714971-09-2

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	3186.41	现货
5mg	1402.49	现货
25mg	4665.39	现货
100mg	10401.3	现货
1g	31941	现货
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产品质控

批次： S105602 DMSO]113 mg/mL]false]Ethanol]20 mg/mL]false]Water]Insoluble]false 纯度： 99.08%

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生物活性

产品描述

特性

BMS-599626是口服生物有效性的人表皮生长因子受体 (HER) 激酶HER1/HER2选择性抑制剂。

靶点

HER1 ^[1]	HER2 ^[1]	HER4 ^[1]
20 nM	30 nM	190 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	BMS-599626选择性抑制重组HER1和HER2激酶的酶活性， IC50 分别为20 nM和 30 nM。此外, BMS-599626也抑制相关受体HER4, 但是抑制效果低点(IC50为190 nM)。BMS-599626定义为HER1的ATP竞争性抑制剂，HER2的ATP非竞争性抑制剂，K_i 分别为 2 nM 和 5 nM。BMS-599626 抑制表达高水平HER1 和/或HER2的肿瘤细胞增殖，包括Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, 和PC9细胞，IC50分别为0.24 μM, 0.31 μM, 0.45 μM, 0.38μM, 0.94 μM, 0.34 μM, 0.75 μM, 0.63 μM, 0.51 μM, 0.84 μM, 0.90 μM 和0.34 μM。BMS-599626不会显著抑制不表达HER1或 HER2的卵巢肿瘤细胞系A2780 和 MRC5成纤维细胞增殖。^[1] 最新研究显示BMS-599626通过促进周期再分配和抑制DNA修复，而显著增强表达EGFR和Her2的 HN-5细胞的放射敏感性。^[3]
激酶实验	蛋白激酶实验1
激酶实验	Sf9昆虫细胞中，HER1, HER2, 和HER4的整个细胞质序列表达作为重组蛋白。HER1 和HER4表达作为与谷胱甘肽-S-转移酶结合的融合蛋白，然后通过在谷胱甘肽-S-琼脂糖凝胶上进行亲和层析而纯化。 HER2亚克隆进 pBlueBac4 载体中，使用内部蛋氨酸密码子（M687）起始翻译，表达作为无标记的蛋白。使用在含0.1 mol/L NaCl的buffer中平衡的DEAE-琼脂糖柱，进行层析分离截断的HER2蛋白，然后使用含 0.3 mol/L NaCl的buffer洗脱重组蛋白。为了进行HER激酶检测，反应体积为50 μL，含 10 ng 谷胱甘肽-S-转移酶融合蛋白或150 ng 部分纯化的HER2。混合物也含 1.5 μM聚(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM ATP, 0.15 μCi [γ-³³P]ATP, 50 mM Tris-HCl (pH 7.7), 2 mM DTT, 0.1 mg/mL 牛血清蛋白，和10 mM MnCl₂。反应在 27^oC下进行1小时，然后加入10 μL 终止液 (2.5 mg/mL 牛血清蛋白和0.3 mol/L EDTA)终止反应, 随后加入 108-μL 3.5 mM ATP 和5%三氯乙酸的混合物。使用Filtermate收集器使酸不溶性蛋白覆盖到GF/C Unifilter 板上。通过液体闪烁计数器测定放射性磷酸进入聚(Glu/Tyr) 底物的渗透率。通过非线性回归分析测定抑制激酶活性百分数，数据表达为抑制达50% 时所需的抑制浓度(IC50)。数据采用三次测定的平均值。使用聚(Glu/Tyr)作为底物，检测所有其他酪氨酸激酶。在含不同浓度ATP和BMS-599626的反应混合物中测定HER1和HER2的抑制动力学。
细胞实验	细胞系	Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, PC9, A2780 和MRC5
	浓度	0 到10 μM
	孵育时间	72 小时
	方法	细胞维持在含10%胎牛血清，100单位/mL青霉素, 和100 μg/mL 链霉素的RPMI 1640 培养基上。细胞按每孔 1,000个细胞接种在96孔板上，培养24小时，然后加入 BMS-599626。BMS-599626在培养基中稀释，确保DMSO 终浓度不超过1%。加入BMS-599626后，细胞再培养72小时，通过测量MTT染料及 CellTiter96 试剂盒的转化率而测定细胞活力。有些细胞系,在MTT染料代谢和细胞数之间没有关系，通过胸甘渗透检测实验测量这些细胞系的增殖。细胞接种在 96孔板上，使用BMS-599626处理。在温育72小时末期, 使用[³H]胸甘(0.4 μCi/每孔) 对细胞进行脉冲处理，进行3小时，然后收集。使用2.5%胰蛋白酶在37^oC下消化细胞 10分钟，然后使用 Packard Filtermate收集器和GF/C Unifilter板进行过滤收集。通过液体闪烁计数法测定放射性胸甘渗透进核酸的量。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	在体内, BMS-599626 按60 mg/kg 到 240 mg/kg剂量范围口服处理给药，抑制 Sal2 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，作用于人乳腺癌KPL-4移植瘤，具有有效的抗癌活性，KPL-4移植瘤的最大耐受剂量为180 mg/kg, 作用于其他HER扩增的移植瘤模型和其他过量表达HER1的移植瘤模型，具有相似的抗癌活性。^[1]
动物实验	Animal Models	携带SAL2小鼠唾液腺肿瘤, N87人胃癌 , BT474 人乳腺癌, A549非小细胞肺癌, 和GEO人结肠癌的雌性无胸腺裸鼠
	Dosages	≤240 mg/kg
	Administration	口服处理

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT01245543	Withdrawn	Solid Tumors	Daiichi Sankyo	November 2010	Phase 1
NCT00979173	Completed	Glioma	Annick Desjardins\|Ambit Biosciences Corporation\|Duke University	November 2009	Phase 1
NCT00093730	Completed	Unspecified Adult Solid Tumor Protocol Specific	Jonsson Comprehensive Cancer Center\|National Cancer Institute (NCI)	August 2004	Phase 1
NCT00095537	Completed	Cancer\|Metastases	Bristol-Myers Squibb	March 2004	Phase 1

参考文献
[1] Wong TW, et al. Clin Cancer Res, 2006, 12(20 Pt 1), 6186-6193. [2] Torres MA, et al. Invest New Drugs, 2011, 29(4), 554-561. [3] Haluska P, et al. Mol Cancer Ther, 2008, 7(9), 2589-2598.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	530.55	分子式	C₂₇H₂₇FN₈O₃
CAS号	714971-09-2	SDF	Download AC480 (BMS-599626) SDF
Smiles	CC1=C2C(=NC=NN2C=C1NC(=O)OCC3COCCN3)NC4=CC5=C(C=C4)N(N=C5)CC6=CC(=CC=C6)F
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 113 mg/mL ( (212.98 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 20 mg/mL (37.69 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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