Fenebrutinib (GDC-0853)

目录号：S8421 Purity: 99.91%

Fenebrutinib (GDC-0853)是一种有效的、选择性的非共价BTK抑制剂，对BRK的Ki值为0.91 nM。对BTK的IC50值是对其他3种脱靶激酶的100倍以上。（Bmx :153倍, Fgr: 168倍, Src:131倍）。

Fenebrutinib (GDC-0853) Chemical Structure

CAS: 1434048-34-6

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批次： S842101 DMSO]8 mg/mL]false]Water]Insoluble]false]Ethanol]Insoluble]false 纯度： 99.91%

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生物活性

产品描述

靶点

BTK ^[1] (Cell-free assay)	BTK C481R ^[1] (Cell-free assay)	BTK C481S ^[1] (Cell-free assay)	BTK T474M ^[1] (Cell-free assay)	BTK T474I ^[1] (Cell-free assay)
0.91 nM(Ki)	1.3 nM(Ki)	1.6 nM(Ki)	3.4 nM(Ki)	12.6 nM(Ki)

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	用1 μM GDC-0853在广谱性人源激酶库中进行生化筛选发现，在286种脱靶激酶中，GDC-0853仅对其中3种具有抑制作用，而且GDC-0853对BTK的选择性/效力远大于对这三种激酶的选择性（Bmx，Fgr，Src）。GDC-0853可抑制B细胞BCR信号和单核细胞FcγR信号。GDC-0853与BTK结合的平均停留时间为18.3 ± 2.8小时。GDC-0853可抑制细胞中WT BTK和C481S突变体的自身磷酸化^[1]。在体外，用GDC-0853处理慢性淋巴细胞白血病细胞，然后予以BCR信号刺激，GDC-0853处理可降低BTK磷酸化水平、减弱下游靶标如PLCγ2, AKT和ERK的激活。GDC-0853抑制依赖于NF-κB的转录、减少其激活并阻止细胞迁移。在细胞内，GDC-0853对EGFR和ITK没有抑制作用，也不影响T细胞受体的激活^[3]。
激酶实验	Kinase selectivity
激酶实验	Btk inhibitor kinase selectivity was assessed at a concentration of 1 µM in a panel of up to 287 recombinant human kinase activity and binding assays, including cytoplasmic and receptor tyrosine kinases, serine/threonine kinases, and lipid kinases. The kinase activity assays measured peptide phosphorylation or ADP production while the binding assays monitored displacement of ATP sitebinding probes. The ATP concentrations used in the activity assays were typically within 2-fold of the experimentally determined apparent Michaelis constant (Km^app) value for each kinase while the competitive binding tracer concentrations used in the binding assays were generally within 3-fold of the experimentally determined dissociation constant (Kd) values. Inhibitors were tested in duplicate against each kinase and the mean % Inhibition values were reported. For kinases that were inhibited by close to or greater than 80% at the test concentration, 10-point inhibitor titrations using the same assays were carried out in order to determine the inhibitor concentrations that caused 50% inhibition (IC50).
细胞实验	细胞系	慢性淋巴细胞白血病细胞
	浓度	1 μM
	孵育时间	48 hours
	方法	用1 μM BTK抑制剂处理细胞，然后通过流式分析检测细胞活性。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
实验图片	Western blot	p-BTK / BTK / p-PLCγ2 / PLCγ2 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK		30018078

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	在大鼠中，通过腹腔注射给予其0.2 mg/kg或通过口服给予1 mg/kg GDC-0853，检测其药代动力学特征：GDC-0853具有适度中等的清除率(CL=27.4 mL/min/kg)、生物利用度良好（F=65%）、分布容积（Vd）为5.42 L/kg，半衰期 (t_1/2) 为2.2小时。GDC-0853在狗中也同样具有良好的药代动力学特征：半衰期为3.8小时，Cl_p=10.9 mL/min/kg，V_d 2.96 L/kg，口服生物利用度高，这使得GDC-0853在狗体内进行的毒理学实验能达到走狗的暴露。在大鼠和狗中，GDC-0853耐受良好。GDC-0853能有效在动物模型中治疗类风湿性关节炎和其他B细胞或骨髓细胞介导的自身免疫病。在人体单次上升剂量给药实验(0.5 mg-600 mg)和多次上升剂量给药实验(250 mg BID-500 mg QD)中（给药时间14天），GDC-0853耐受良好，无严重副作用和剂量限制毒性。GDC-0853吸收良好，具有线性、剂量比例药代动力学特征^[1]。在Sprague-Dawley大鼠中，GDC-0853或其他结构多样的BTK抑制剂的给药（7天或更长时间）会导致胰腺病变，发生多灶性胰岛中心出血、炎症、纤维化和含色素巨噬细胞，邻近小叶外分泌腺泡细胞萎缩、退化和炎症反应，而类似反应没有在小鼠或狗中发现（即使将浓度提升），该反应是SD大鼠物种特异的。^[2]。
动物实验	Animal Models	Sprague-Dawley, Wistar-Han和Fischer-344大鼠 (6-12周龄)
	Dosages	5 或 10 mL/kg
	Administration	p.o.

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT05119569	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 1 2022	Phase 2
NCT04586023	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 24 2021	Phase 3
NCT04586010	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 17 2021	Phase 3
NCT03693625	Terminated	Urticaria	Genentech Inc.	September 27 2018	Phase 2
NCT03596632	Completed	Healthy Participants	Hoffmann-La Roche	July 27 2018	Phase 1

参考文献
[1] Crawford JJ, et al. J Med Chem. 2018, 61(6):2227-2245. [2] Erickson RI, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2017, 360(1):226-238. [3] Reiff SD, et al. Blood. 2018, 132(10):1039-1049.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	664.80	分子式	C₃₇H₄₄N₈O₄
CAS号	1434048-34-6	SDF	--
Smiles	CC1CN(CCN1C2=CN=C(C=C2)NC3=CC(=CN(C3=O)C)C4=C(C(=NC=C4)N5CCN6C7=C(CC(C7)(C)C)C=C6C5=O)CO)C8COC8
储存条件(自收到货起)	3年 -20°C 粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年 -20°C 粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 8 mg/mL ( (12.03 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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