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Neratinib

别名: HKI-272 中文名称：来那替尼

Neratinib是一种高度选择性的HER2和EGFR抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为59 nM 和 92 nM；微弱抑制KDR和Src，对Akt，CDK1/2/4，IKK-2，MK-2，PDK1，c-Raf和c-Met没有显著的抑制作用。Phase 3。

Neratinib Chemical Structure

Neratinib Chemical Structure

CAS: 698387-09-6

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HER2 Signaling Pathways

HER2信号通路图

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
SKBR Growth Inhibition Assay 0.01-100 nM 3-7 d inhibits cell growth in time and dose dependent manner 21487605
Sf9 Function assay 10 mins Inhibition of human wild type EGFR expressed in Sf9 cells using [gamma32P]-ATP after 10 mins by scintillation counting, IC50 = 0.0025 μM. 24900643
Sf9 Function assay 10 mins Inhibition of human EGFR T790M/L858R mutant expressed in Sf9 cells using [gamma32P]-ATP after 10 mins by scintillation counting, IC50 = 0.066 μM. 24900643
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of Tel-fused IGF1R (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, GI50 = 0.19 μM. 28282122
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of Tel-fused INSR (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, GI50 = 0.29 μM. 28282122
BAF3 Growth inhibition assay 72 hrs Growth inhibition of mouse BAF3 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, GI50 = 1.9 μM. 28282122
SKBR3 Growth Inhibition Assay IC50=0.0075 ± 0.005 μM 23816254
BT474 Growth Inhibition Assay IC50=0.00323 ± 0.00075 μM 23816254
CAL-51 Growth Inhibition Assay IC50=1.89 μM 24009064
KPL-1 Growth Inhibition Assay IC50=1.89 μM 24009064
BT-549 Growth Inhibition Assay IC50=1.14 μM 24009064
MDA-MB-157 Growth Inhibition Assay IC50=1.12 μM 24009064
MDA-MB-231 Growth Inhibition Assay IC50=1.00 μM 24009064
UACC-732 Growth Inhibition Assay IC50=0.65 μM 24009064
HCC1143 Growth Inhibition Assay IC50=0.54 μM 24009064
HCC1937 Growth Inhibition Assay IC50=0.50 μM 24009064
HCC1395 Growth Inhibition Assay IC50=0.49 μM 24009064
HCC1806 Growth Inhibition Assay IC50=0.44 μM 24009064
MDA-MB-415 Growth Inhibition Assay IC50=0.42 μM 24009064
MCF-7 Growth Inhibition Assay IC50=0.41 μM 24009064
MDA-MB-436 Growth Inhibition Assay IC50=0.41 μM 24009064
CAMA-1 Growth Inhibition Assay IC50=0.37 μM 24009064
MDA-MB-468 Growth Inhibition Assay IC50=0.33 μM 24009064
MDA-MB-435 Growth Inhibition Assay IC50=0.33 μM 24009064
HCC38 Growth Inhibition Assay IC50=0.25 μM 24009064
MDA-MB-134 Growth Inhibition Assay IC50=0.17 μM 24009064
T-47D Growth Inhibition Assay IC50=0.16 μM 24009064
EFM-19 Growth Inhibition Assay IC50=0.11 μM 24009064
HCC1187 Growth Inhibition Assay IC50=0.10 μM 24009064
MDA-MB-453 Growth Inhibition Assay IC50=0.09 μM 24009064
BT-20 Growth Inhibition Assay IC50=0.07 μM 24009064
HCC70 Growth Inhibition Assay IC50=0.03 μM 24009064
ZR-75-1 Growth Inhibition Assay IC50=0.03 μM 24009064
SUM-190 Growth Inhibition Assay IC50=0.01 μM 24009064
SUM-225 Growth Inhibition Assay IC50=0.01 μM 24009064
UACC-893 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
UACC-812 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
SK-BR-3 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
MDA-MB-361 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
MDA-MB-175 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
HCC1954 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
HCC1569 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
EFM-192A Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
BT-474 Growth Inhibition Assay IC50<0.005 μM 24009064
MDAMB453 Growth Inhibition Assay IC50=1.59 ± 0.179 μM 23816254
KB Growth Inhibition Assay IC50=4.13 ± 0.47 μM 22491935
KBv200 Growth Inhibition Assay IC50=6.03 ± 0.64 μM 22491935
MCF-7 Growth Inhibition Assay IC50=3.30 ± 0.41 μM 22491935
MCF-7/Adr Growth Inhibition Assay IC50= 2.88 ± 0.30 μM 22491935
MCF-7 Growth Inhibition Assay IC50=3.02 ± 0.34 μM 22491935
MCF-7/FLV1000 Growth Inhibition Assay IC50=7.09 ± 0.71 μM 22491935
HL60 Growth Inhibition Assay IC50=2.26 ± 0.23 μM 22491935
HL60/Adr Growth Inhibition Assay IC50=1.42 ± 0.15 μM 22491935
HEK293/pcDNA3.1 Growth Inhibition Assay IC50=5.29 ± 0.53 μM 22491935
HEK293/ABCB1 Growth Inhibition Assay IC50=6.91 ± 0.70 μM 22491935
L858R(EGFR) Cell Viability Assay decreases cell viability in time and dose dependent manner 17311002
L858R/T790M(EGFR) Cell Viability Assay decreases cell viability in time and dose dependent manner 17311002
G776insV_G/C Cell Viability Assay decreases cell viability in time and dose dependent manner 17311002
wild-type Cell Viability Assay decreases cell viability in time and dose dependent manner 17311002
A775insYVMA Cell Viability Assay decreases cell viability in time and dose dependent manner 17311002
G776insV_G/L Cell Viability Assay decreases cell viability in time and dose dependent manner 17311002
P780insGSP Cell Viability Assay decreases cell viability in time and dose dependent manner 17311002
NCI-H1781 Growth Inhibition Assay inhibits cell growth in time and dose dependent manner 16818618
HCC827 Growth Inhibition Assay inhibits cell growth in time and dose dependent manner 16818618
H3255 Growth Inhibition Assay inhibits cell growth in time and dose dependent manner 16818618
NCI-H1975 Growth Inhibition Assay inhibits cell growth in time and dose dependent manner 16818618
A549 Growth Inhibition Assay inhibits cell growth in time and dose dependent manner 16818618
3T3 Growth Inhibition Assay IC50=700 ± 78 nM 15173008
3T3/neu Growth Inhibition Assay IC50=3 ± 0.14 nM 15173008
SK-Br-3 Growth Inhibition Assay IC50=2 ± 0.18 nM 15173008
BT 474 Growth Inhibition Assay IC50=2 ± 0.06 nM 15173008
A431 Growth Inhibition Assay IC50=81 ± 9 nM 15173008
MDA-MB-435 Growth Inhibition Assay IC50=960 ± 165 nM 15173008
SW620 Growth Inhibition Assay IC50=690 ± 84 nM 15173008
SKBR3 Function assay Inhibition of human Her2 in SKBR3 cells, EC50 = 0.002 μM. 18077425
BT474 Function assay Inhibition of human Her2 in BT474 cells, EC50 = 0.002 μM. 18077425
A431 Function assay Inhibition of human Her2 in A431 cells, EC50 = 0.081 μM. 18077425
SW620 Function assay Inhibition of human Her2 in SW620 cells, EC50 = 0.69 μM. 18077425
BA/F3 Cytotoxicity assay Cytotoxicity against mouse BA/F3 cells expressing EGFR L858R mutant, IC50 = 0.0035 μM. 19239229
BA/F3 Cytotoxicity assay Cytotoxicity against mouse BA/F3 cells expressing EGFR L858R/T790M mutant, IC50 = 0.18 μM. 19239229
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生物活性

产品描述 Neratinib是一种高度选择性的HER2和EGFR抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为59 nM 和 92 nM；微弱抑制KDR和Src，对Akt，CDK1/2/4，IKK-2，MK-2，PDK1，c-Raf和c-Met没有显著的抑制作用。Phase 3。
靶点
HER2 [1]
(Cell-free assay)		 EGFR [1]
(Cell-free assay)		 KDR [1]
(Cell-free assay)		 Src [1]
(Cell-free assay)
59 nM 92 nM 800 nM 1.4 μM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 Neratinib微弱抑制酪氨酸激酶KDR 和Src，IC50分别为0.8 μM 和 1.4 μM,与 HER-2相比，活性分别弱14和24倍。Neratinib 作用于其他丝-苏氨酸激酶如Akt, cyclin D1/cdk4, cyclin E/cdk2, cyclin B1/cdk1, IKK-2, MK-2, PDK1, c-Raf, 和Tpl-2，以及酪氨酸激酶c-Met没有活性。Neratinib选择性抑制转染 HER-2 (3T3/neu)的3T3细胞增殖,也抑制两种其他 HER-2-过表达的SK-Br-3和 BT474 cells细胞增殖，IC50为 2-3 nM,与未转染的3T3细胞及 EGFR-和 HER-2阴性的MDA-MB-435 和 SW620细胞相比，效果高230倍以上。Neratinib也抑制EGFR-依赖的A431细胞增殖，IC50为81 nM。Neratinib 作用于BT474 细胞，降低HER-2受体自磷酸化， IC50 为5 nM,作用于A431细胞，降低EGF依赖的 EGFR磷酸化，IC50 为3 nM。Neratinib抑制 HER-2，导致下游MAPK和Akt通路受抑制，IC50为2 nM,比Trastuzumab更有效。Neratinib 作用于BT474细胞，抑制cyclin D1表达和 Rb-敏感性基因产物的磷酸化，IC50为9 nM,导致细胞周期停在G1-S期，最终降低细胞增殖。[1]
激酶实验 使用时间-分辨荧光分析无细胞自磷酸化
Neratinib 在DMSO 中制备成10 mg/mL 储液，然后在25 mM HEPES (pH 7.5; 0.002 ng/mL-20 μg/mL)中稀释。纯化重组的HER-2 COOH末端片段(第676-1255位氨基酸) 或EGFR COOH末端片段(第 645-1186位氨基酸)[在100 mM HEPES (pH 7.5) 和50% 甘油中稀释] 与浓度不断增高的Neratinib 在96-孔ELISA板上室温下温育15分钟，孔中含4 mM HEPES (pH 7.5), 0.4 mM MnCl2, 20 μM 钒酸钠，及 0.2 mM DTT 。加入 40 μM ATP 和20 mM MgCl2开始激酶反应，然后在室温下反应1小时。冲洗实验板, 使用铕标记的抗-磷酸化-酪氨酸抗体 (15 ng/每孔)检测磷酸化。冲洗后，使用Victor2 荧光读数仪 (激发波长为340 nm,发射波长为615 nm)测定信号。通过抑制曲线测定抑50%受体磷酸时的Neratinib 浓度 (IC50) 。
细胞实验 细胞系 3T3, 3T3/neu, A431, BT474, SK-Br-3, MDA-MB-435, 和SW480
浓度 溶于DMSO, 终浓度为0.5 ng/mL-5 μg/mL
孵育时间 2, 或6天
方法 使用不同浓度Neratinib处理细胞 2, 或6 天。使用sulforhodamine B, 一种蛋白结合染料，测定细胞增殖。细胞与10% 三氯乙酸混合，然后使用水广泛冲洗。使用 0.1% sulforhodamine B对细胞进行染色，使用在5% 乙酸中清洗。蛋白-结合染10 mM Tris中,然后在450 nM处测定吸光度。通过抑制曲线测定抑制50% 细胞增殖时的Neratinib 浓度(IC50)。
实验图片 检测方法 检测指标 实验图片 PMID
Western blot p-ERBB2 / ERBB2 / p-ERBB3 / ERBB3 / p-EGFR / p-90RSK pHER2 / HER2 / pAKT / AKT / pERK / ERK 30118499
Growth inhibition assay Cell viability 30118499
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 Neratinib每天按10, 20, 40, 和80 mg/kg剂量口服处理给药3T3/neu 移植瘤，显著抑制生长，分别抑制34%, 53%, 98%, 和 98%。Neratinib每天按40 mg/kg剂量处理，1小时内抑制 84% HER-2磷酸化，相应地，Neratinib 每天按5, 10, 和 40 mg/kg剂量处理BT474 移植瘤，抑制分别为70-82%, 67%, 和 93%。Neratinib也有效作用于SK-OV-3移植瘤，每天按 5 和 60 mg/kg剂量处理，抑制分别为 31% 和85% 。Neratinib作用于EGFR依赖性A431移植瘤比作用于HER-2-依赖性肿瘤效果弱, 每天按5 和 20 mg/kg剂量处理，抑制分别为32%和44%。Neratinib作用于表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和 MX-1移植瘤几乎没有活性, 每天按80 mg/kg剂量处理抑制只为28%，说明Neratinib 选择性作用于表达HER-2或EGFR的细胞。[1]
动物实验 Animal Models 皮下移植3T3/neu, BT474, MCF-7, 或 SK-OV-3 细胞的雌性无胸腺裸鼠
Dosages ~80 mg/kg/day
Administration 口服饲喂
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT05388149 Recruiting
Breast Cancer|HER2-positive Breast Cancer
University Health Network Toronto
 December 6 2022 Phase 2
NCT05252988 Recruiting
Early-stage Breast Cancer|HER2 Positive Breast Cancer|Hormone Receptor Positive
Spanish Breast Cancer Research Group|Puma Biotechnology Inc.|Pierre Fabre Laboratories
 August 31 2022 Phase 2
NCT04856475 Withdrawn
Breast Cancer|Brain Metastases
Jules Bordet Institute
 November 24 2021 Phase 2
NCT04781374 Withdrawn
Metastatic Prostate Adenocarcinoma|Castration-resistant Prostate Cancer|Prostate Cancer|Prostate Cancer Metastatic
Beth Israel Deaconess Medical Center|Puma Biotechnology Inc.|Dana-Farber Cancer Institute
 May 21 2021 Phase 2

化学信息&溶解度

分子量 557.04 分子式

C30H29ClN6O3
CAS号 698387-09-6 SDF Download Neratinib SDF
Smiles CCOC1=C(C=C2C(=C1)N=CC(=C2NC3=CC(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=N4)Cl)C#N)NC(=O)C=CCN(C)C
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次：

DMSO : 6 mg/mL ( (10.77 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

 动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

mg/kg g μL 只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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