Zibotentan (ZD4054)
Zibotentan (ZD4054)是一种特异性的Endothelin (ET)A拮抗剂，IC50为21 nM，对ETB没有抑制活性。Phase 3。
Zibotentan (ZD4054) Chemical Structure
CAS: 186497-07-4
产品质控
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| 相关靶点 | ET-A ET-B | 点击展开 |
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相关信号通路图
生物活性
| 产品描述 | Zibotentan (ZD4054)是一种特异性的Endothelin (ET)A拮抗剂，IC50为21 nM，对ETB没有抑制活性。Phase 3。 | ||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 在人和大鼠平滑肌细胞中，Zibotentan特异性抑制ETA介导的抗凋亡作用，但是对ETB介导的促凋亡作用没有影响，Zibotentan以高亲和力结合于内皮素A受体(ETA)，Ki为13 nM，而对内皮素B受体(ETB)没有亲和力，IC50>10 μM。[1]在分泌ET-1，并表达ETA 与 ETB mRNA的卵巢癌细胞系HEY和OVCA 433中，1 μM Zibotentan处理抑制ET-1诱导的促有丝分裂活性。[2] ZD4054 (1 μM)抑制HEY和OVCA 433细胞中ET-1诱导的EGFR反式激活。HEY和OVCA 433细胞中，通过增强E-钙粘蛋白的表达和启动子活性，并抑制血管内皮生长因子(VEGF)分泌与侵袭，Zibotentan (1 μM)逆转ET-1介导的上皮-间质转化(EMT)。[3] Zibotentan也能有效抑制SKOV-3和A-2780细胞中基础和ET-1诱导的细胞增殖，这与AKT和p42/44MAPK磷酸化的抑制相关，也与通过bcl-2的抑制和caspase-3与聚(ADP-核糖)聚合酶蛋白质的激活，导致细胞凋亡增加相关。[4] | |||
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| 激酶实验 | 受体结合试验 | |||
| Zibotentan (不同浓度)对125碘-ET-1与克隆人ETA的结合的抑制使用放射性配体结合技术评估。人重组ETA在小鼠红白血病细胞中表达，制备细胞膜用于竞争性结合研究，使用125碘-ET-1作为放射性配体。培育在Zibotentan存在下重复3份进行，100 pM 至100 μM处于半对数增量，ET-1结合的抑制表示为具有95%置信区间(CI)的几何平均数pIC50值(抑制50%结合的浓度)。在进一步受体结合筛选中，利用在三个独立研究中测定的更多数量的浓度-响应曲线，使用Cheng和Prusoff方程确定平衡解离常数(Ki)，评估Zibotentan对克隆人ETA的亲和力。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | HEY 和 OVCA 433 | ||
| 浓度 | 溶于DMSO，终浓度为1 μM | |||
| 孵育时间 | 48小时 | |||
| 方法 | 将细胞在无血清的DMEM中血清饥饿培养24小时，然后暴露于Zibotentan 下48小时。处理后，将细胞裂解，回收上清液，分析组氨酸相关的DNA片段，在405 nm下使用酶标仪读取数据。收集漂浮和贴壁的细胞，检测早期细胞的凋亡。细胞通过FITC偶联的膜联蛋白V和碘化丙啶使用Vybrant细胞凋亡试剂盒双重着色，并通过流式细胞分析法立即分析。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | Zibotentan(10 mg/kg/day)给药21天有效抑制小鼠体内69%的HEY卵巢癌异种移植物的生长，而没有相关毒性，这与37% Ki-67表达和62%肿瘤诱导的血管形成被抑制表明的细胞增殖被阻断相关。同样地，Zibotentan治疗显著抑制基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)和VEGF的表达，以及p42/44 MAPK与EGFR的活化，并有效增强E-钙粘蛋白的表达。[3] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 负荷已生长的HEY人卵巢癌异种移植物的雌性无胸腺(nu+/nu+)小鼠 |
| Dosages | 10 mg/kg/day | |
| Administration | 腹腔注射 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01119118 | Terminated | Prostate Cancer |
University of Wisconsin Madison|AstraZeneca |
April 2010 | Phase 2 |
| NCT01000948 | Terminated | Prostate Cancer|Metastasis |
Aarhus University Hospital|Rigshospitalet Denmark |
October 2009 | Phase 2 |
| NCT00997945 | Completed | Advanced Solid Malignancies |
AstraZeneca |
October 2009 | Phase 1 |
| NCT00713791 | Completed | Healthy |
AstraZeneca |
June 2008 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 424.43 | 分子式 | C19H16N6O4S |
| CAS号 | 186497-07-4 | SDF | Download Zibotentan (ZD4054) SDF |
| Smiles | CC1=CN=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C2=C(N=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)C4=NN=CO4 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 24 mg/mL ( (56.54 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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