Xevinapant (AT406)
别名: ARRY-334543, Debio1143, SM-406
Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)是一种有效的，拟Smac的IAP(通过E3泛素连接酶起作用的凋亡蛋白抑制剂)拮抗剂，与XIAP-BIR3， cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3结合，Ki为66.4 nM， 1.9 nM和5.1 nM，比作用于Smac AVPI肽亲和力高50到100倍。Phase 1。
Xevinapant (AT406) Chemical Structure
CAS: 1071992-99-8
产品质控
批次：
纯度：
99.96%
99.96
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细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| MDA-MB-231 | Function assay | 100 nM | 15 mins | Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 100 nM after 15 mins by Western blot analysis | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Apoptosis assay | 1.5 uM | 12 hrs | Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of caspase-3 activity at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Apoptosis assay | 1.5 uM | 12 hrs | Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of PARP cleavage at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Antitumor assay | 30 mg/kg | 2 weeks | Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 30 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Antitumor assay | 100 mg/kg | 2 weeks | Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 100 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Antitumor assay | 100 mg/kg | every 3 days | Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in Balb/c SCID mouse assessed as tumor growth inhibition at 100 mg/kg, po qd measured every 3 days | 26218264 |
| MDA-MB-231 | Function assay | 10 nM | Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 10 nM by Western blot analysis | 21443232 | |
| SKOV3 | Growth inhibition assay | 4 days | Growth inhibition of human SKOV3 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.142 μM. | 21443232 | |
| HEK293 | Function assay | 2 hrs | Antagonist activity at full-length FLAG-tagged XIAP (unknown origin) transfected in HEK293 cells assessed as inhibition of interaction with caspase 9 after 2 hrs by immunoprecipitation assay, EC50 = 0.034 μM. | 26218264 | |
| MDA-MB-231 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human sensitive MDA-MB-231 cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.019 μM. | 26218264 | |
| EVSA-T | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human sensitive EVSA-T cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.0021 μM. | 26218264 | |
| MDA-MB-231 | Growth inhibition assay | 4 days | Growth inhibition of human MDA-MB-231 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.144 μM. | 21443232 | |
| DAOY | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells | 29435139 | ||
| SJ-GBM2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells | 29435139 | ||
| A673 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells | 29435139 | ||
| SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
| BT-37 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells | 29435139 | ||
| NB-EBc1 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells | 29435139 | ||
| Saos-2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells | 29435139 | ||
| LAN-5 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells | 29435139 | ||
| BT-12 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells | 29435139 | ||
| OHS-50 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells | 29435139 | ||
| SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
| TC32 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells | 29435139 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)是一种有效的，拟Smac的IAP(通过E3泛素连接酶起作用的凋亡蛋白抑制剂)拮抗剂，与XIAP-BIR3， cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3结合，Ki为66.4 nM， 1.9 nM和5.1 nM，比作用于Smac AVPI肽亲和力高50到100倍。Phase 1。 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
|
| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | AT-406是一种Smac模拟物，在氢键结合以及与XIAP的疏水性相互作用中，似乎能够很接近地模拟AVPI多肽，伴随额外的与XIAP的W323疏水性接触。AT-406对这些IAPs比对Smac AVPI多肽更敏感，具有50-100倍的结合亲和力。AT-406 (1 μM)完全恢复caspase-9的活性，其在无细胞体系中被500 nM XIAP BIR3抑制。在MDA-MB-231细胞中，AT-406诱导快速的细胞cIAP1降解，并摧毁细胞XIAP蛋白。AT-406有效抑制大量人癌症细胞系，在MDA-MB-231细胞和SK-OV-3卵巢癌细胞中，IC50分别为144和142 nM，对正常人乳腺样上皮MCF-12F细胞和初级人正常前列腺上皮细胞具有低毒性。在MDA-MB-231细胞中，AT-406通过诱导caspase-3活化和PARP裂解，诱导细胞凋亡。[1] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | XIAP，cIAP1，和 cIAP2 BIR3 蛋白质的荧光偏振试验 | |||
| FL-AT-406(荧光标记的AT-406)用于开发一组新的FP试验，用于测定Smac模拟物对XIAP，cIAP-1，和cIAP-2 BIR3蛋白质的结合亲和力。FL-AT-406对每种IAP蛋白质的Kd值通过滴定实验使用固定浓度的FL-AT-406和不同浓度直到饱和的蛋白质进行测定。荧光偏振值使用Infinite M-1000酶标仪在Microfluor296孔，黑色，圆底板中测量。对每个孔，加入FL-AT-406 (对XIAP BIR3，cIAP-1 BIR3，和cIAP-2 BIR3的实验分别为2，1，和1 nM)和不同浓度的蛋白质，在测定缓冲液(100 mM磷酸钾，pH 7.5，100 μg/mL牛γ-球蛋白，0.02%叠氮化钠，和4% DMSO)中终体积为125 μL。将板混合，并在室温下温和摇晃培育2-3小时。毫极化单元(mP)中的偏振值在485 nm激发波长和530 nm发射波长下测量。随后，平衡解离常数(Kd)使用Graphpad Prism 5.0软件，根据蛋白质浓度对剂量依赖性FP的增加通过S形曲线拟合进行计算。在XIAP3 BIR3的竞争性结合实验中，AT-406与20 nM XIAP BIR3蛋白质和2 nM FL-AT-406在试验缓冲液(100 mM磷酸钾，pH 7.5；100 μg/mL 牛γ-球蛋白；0.02% 叠氮化钠)中进行培育。在cIAP1 BIR3蛋白质竞争性结合实验中，使用3 nM蛋白质和1 nM FL-AT-406。对于cIAP2 BIR3竞争性结合实验，使用5 nM蛋白质和1 nM FL-AT-406。对每个竞争性结合实验，偏振值在培育2-3小时之后使用Infinite M-1000酶标仪测量。IC50值，50%结合示踪物被取代时的抑制剂浓度，根据绘图使用非线性最小二乘法分析计算。曲线拟合使用PRISM软件进行。计算AT-406的Ki值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | MDA-MB-231乳腺癌和 SK-OV-3 卵巢癌细胞系 | ||
| 浓度 | ~ 1 μM | |||
| 孵育时间 | 4天 | |||
| 方法 | 细胞以(3-4)×103细胞/孔的密度与AT-406接种在96孔平底细胞培养板，并培育4天。不同浓度AT-406处理后的细胞生长抑制率通过(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四唑谷氨酸盐 (WST-8)分析测定。将WST-8加入每孔，终浓度为10%，然后板在37 °C下培育2-3小时。样品吸光度在450 nm下使用TECAN ULTRA阅读器测量。抑制50%细胞生长的AT-406浓度(IC50)通过比较未处理细胞和AT-406处理细胞的吸光度计算。 |
|||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | cIAP-1 / XIAP / Mcl-1 / pS6K1 / Cleaved PARP |
|
28036295 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
28036295 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | AT-406在小鼠，大鼠，非灵长类动物，和狗体内具有良好的药代动力学(PK)性能和口服生物利用度。在MDA-MB-231异种移植物中，AT-406有效诱导肿瘤组织中cIAP1降解和半胱天冬酶-8的加工，以及PARP的裂解，在100 mg/kg，甚至200 mg/kg剂量下具有良好的耐受性。AT-406诱导显著的肿瘤生长抑制，100 mg/kg下P为0.0012。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 负荷MDA-MB-231 异种移植瘤的严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠 |
| Dosages | 10 mg/kg (i.v.)，10 mg/kg (p.o.)，30 mg/kg (p.o.) 和 100 mg/kg (p.o.) | |
| Administration | 静脉注射(i.v.) 或 口服(p.o.)给药 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01265199 | Terminated | Acute Myelogenous Leukemia (AML) |
Ascenta Therapeutics|The Leukemia and Lymphoma Society |
February 2011 | Phase 1 |
| NCT01078649 | Completed | Cancer|Solid Tumors|Lymphoma|Malignancy |
Debiopharm International SA |
March 29 2010 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 561.71 | 分子式 | C32H43N5O4 |
| CAS号 | 1071992-99-8 | SDF | Download Xevinapant (AT406) SDF |
| Smiles | CC(C)CC(=O)N1CCC2CCC(N2C(=O)C(C1)NC(=O)C(C)NC)C(=O)NC(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
DMSO : 112 mg/mL ( (199.39 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 112 mg/mL (199.39 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
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