GSK923295
GSK923295 是一级特异性变构抑制剂CENP-E驱动蛋白ATPase的变构抑制剂，Ki为3.2 nM，对突变型I182和T183作用效果稍弱。GSK923295 可诱导有丝分裂后的细胞凋亡。Phase 1。
GSK923295 Chemical Structure
CAS: 1088965-37-0
产品质控
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生物活性
| 产品描述 | GSK923295 是一级特异性变构抑制剂CENP-E驱动蛋白ATPase的变构抑制剂，Ki为3.2 nM，对突变型I182和T183作用效果稍弱。GSK923295 可诱导有丝分裂后的细胞凋亡。Phase 1。 | ||
|---|---|---|---|
| 特性 | GSK923295是第一个有效的，选择性 CENP-E抑制剂。 | ||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | GSK923295是第一个有效的，选择性有丝分裂驱动蛋白着丝粒相关蛋白-E(CENP-E)抑制剂。[1][2]GSK923295与ATP和微管(MT)非竞争性地抑制CENP-E MT刺激的ATPase活性，Ki为3.2 nM, 比其他驱动蛋白选择性高。GSK923295抑制无机磷的释放，稳定CENP-E马达域与微管相互作用，降低ATP促进的CENP-E从MT（koff, MT）的分解率，超过50倍。GSK923295导致中期染色体排列失败，诱导有丝分裂停滞。GSK923295作用于237种肿瘤细胞系，有效抑制肿瘤细胞生长，平均GI50为253 nM，中位数GI50为32 nM。[1]当有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK/ERK)信号也受抑制，GSK923295更有效抑制肿瘤细胞生长。[4] |
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|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 酶学研究 | |||
| 驱动蛋白马达域在大肠杆菌BL21（DE3）中表达并纯化。CENP-E蛋白包括具有羧基末端6-his标记的2-340残基。所有研究使用MT在PEM25 Buffer[25mM PipesK+ (pH 6.8),2mM MgCl2,1mM EGTA]中进行。500 μM ATP,5 μM MT, 和1 nM CENP-E时在 PEM25 Buffer中测定稳态抑制的IC50值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 肿瘤细胞系 | ||
| 浓度 | ~10 μM | |||
| 孵育时间 | 72 小时 | |||
| 方法 | 在384孔板中，使用MDS法进行细胞生长抑制实验，使用Incell 1000分析DAPI染色固定细胞的DNA含量。接种24小时(T0) 和使用不同浓度药物再处理72小时 (T72)后分别测定DNA含量。所有T72测量值归一化为T0。使用XLfit曲线拟合工具分析曲线，测定相对T0抑制50％生长的GSK923295浓度和Ymax值(GI50)。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | GSK923295处理肿瘤，使核分裂和游离的凋亡小体显著增加。GSK923295导致4n到2n细胞核的比例增加，这种作用存在剂量依赖性。GSK923295按125 mg/kg剂量处理 Colo205移植瘤，具有强大的抗肿瘤活性，这种作用具有剂量依赖性。[1] GSK923295作用于实体瘤模型，包括尤因肉瘤，杆状瘤，横纹肌肉瘤移植瘤，具有显著的抗肿瘤活性，这在小儿癌症中可能是一个有价值的治疗靶点。[3] |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带Colo205结肠移植瘤的小鼠 |
| Dosages | 125 mg/kg,相隔1周每天注射三次，持续两个周期 | |
| Administration | 腹腔注射 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00504790 | Completed | Cancer |
GlaxoSmithKline |
June 25 2007 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 592.13 | 分子式 | C32H38ClN5O4 |
| CAS号 | 1088965-37-0 | SDF | Download GSK923295 SDF |
| Smiles | CC(C)OC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC(CC2=CC=C(C=C2)C3=CN4C=CC=C(C4=N3)C(C)O)CNC(=O)CN(C)C)Cl | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (168.88 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 100 mg/mL (168.88 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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