Lexibulin (CYT997)
别名: SRI-32007
Lexibulin (CYT997, SRI-32007)作用于癌细胞系，是一种有效的microtubule（微管）聚合抑制剂，IC50为10-100 nM。Phase 2。
Lexibulin (CYT997) Chemical Structure
CAS: 917111-44-5
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生物活性
| 产品描述 | Lexibulin (CYT997, SRI-32007)作用于癌细胞系，是一种有效的microtubule（微管）聚合抑制剂，IC50为10-100 nM。Phase 2。 | ||
|---|---|---|---|
| 特性 | 不同于多种其他微管蛋白靶向药剂(MTAs), CYT997可用于口服处理，且有效作用于MDR+细胞系。 | ||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | CYT997(1 μM)处理A549细胞24小时，诱导微管快速重组，包括现有的微管网络遭破坏，及一些细胞质微管蛋白在菌斑处累积，导致细胞形态发生显著变化，包括粘附细胞丢失，细胞减少。CYT997作用于16种癌细胞具有毒性，IC50为作用于HepG2细胞的9 nM到作用于 KHOS/NP细胞的101 nM。CYT997有效作用于HCT15细胞, 具有多耐药机制Pgp(MDR+), IC50为52 nM。CYT997通过抑制微管聚合，使细胞周期停在G2-M分界处,且诱导磷酸化的Bcl-2增多，也提高cyclin B1表达, caspase-3激活，以及PARP的产生。CYT997处理1小时后，引起HUVEC 单层膜通透性快速且可逆的提高，IC50为~80 nM。[1] 与CYT997破坏细胞微管蛋白相一致,CYT997有效抑制增殖，诱导细胞周期停滞，且诱导人骨髓细胞系(HMCLs)和原代MM细胞凋亡。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 微管蛋白聚合比浊法 | |||
| 通过传统比浊法使用牛神经元微管蛋白测定CYT997作用于微管蛋白聚合的效果，在340 nm处通过测定吸光值的增高而监测微管装配。浓度不断增高的CYT997加到 100 μL 微管蛋白/GTP/甘油中。通过试管中牛微管蛋白在PEM buffer[80 nM PIPES (pH 6.9), 2 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 及5% 甘油]中37oC下温育，然后在恒温控制下使用分光光度计测定340 nm处的吸光值变化，而进行微管组装的比浊测定。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | DU145, A549, Ramos, KHOS/NP, A375, HCT-15, HT1376, BT-20, A431, PA-1, U937, HepG2, TF-1, Baf3/TelJAK2, PC3, 和 K562 | ||
| 浓度 | 溶于DMSO,终浓度为~1 μM | |||
| 孵育时间 | ~72小时 | |||
| 方法 | 使用不同浓度CYT997 处理细胞72小时。然后使用 Alamar blue或 MTT实验测定细胞增殖。MTT实验中, 每孔加入5 mg/mL MTT，实验板在37oC下温育6小时, 然后加入溶解buffer(10% SDS，溶于0.01 N HCl),使用BMG Technologies Lumistar 或Polarstar 酶标仪在620 nm处测定吸光值。Alamar blue 实验中, 每孔加入Alamar blue(10 μL/每孔)，实验板在37oC下温育4小时。使用荧光酶标仪测量荧光，在544 nm处测定激发光，在590 nm处测定发射光。细胞周期分析中, 混合细胞，使用溶于PBS的70%乙醇使细胞渗透，然后在4oC温育过夜。使用碘化丙啶 (5 μg/mL) 在4oC下对RNase处理的样本(10 μg RNase/mL，在37oC下处理20分钟)染色10分钟。通过荧光激活细胞分选(FACS)分选，使用Beckman-Coulter Quanta SC MPL系统测定细胞周期变化，使用CXP软件分析。凋亡分析中，分离细胞，然后收集。使用Vybrant凋亡检测试剂盒进行Annexin染色。细胞储存在冰上，1小时内在Beckman Coulter Quanta MPL上分析。使用双通道分析测定Annexin V-阳性细胞。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | CYT997口服处理大鼠的半衰期(2.5 小时)比静脉注射半衰期(1.5小时)稍长, 绝对口服生物有效性为50% 到70%。CYT997口服处理给药携带 PC3移植瘤的小鼠，与Paclitaxel相比，更有效抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。CYT997也有效作用于携带小鼠乳腺癌4T1 细胞的同位模型，这种模型有些是抗Paclitaxel治疗的。CYT997按7.5 mg/kg剂量腹腔注射给药肝转移,在第6小时显著降低血流，与CA4P按100 mg/kg剂量处理的阳性对照作用程度相似。[1]与在体外抗骨髓瘤活性一致，CYT997每天按15 mg/kg剂量处理激进型系统性骨髓性白血病小鼠模型，显著延长寿命。[2] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 皮下接种PC3细胞的雄性裸鼠，接种4T1细胞的雌性BALB/c小鼠 |
| Dosages | ~30 mg/kg/day | |
| Administration | 口服饲喂，每天三次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00650949 | Terminated | Glioblastoma Multiforme |
Gilead Sciences |
November 2009 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT00664378 | Terminated | Relapsed and Refractory Multiple Myeloma |
Gilead Sciences |
January 2008 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 434.53 | 分子式 | C24H30N6O2 |
| CAS号 | 917111-44-5 | SDF | Download Lexibulin (CYT997) SDF |
| Smiles | CCCC(C1=CN=CC=C1)NC2=NC(=NC=C2C)C3=CC(=C(C=C3)NC(=O)NCC)OC | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 86 mg/mL ( (197.91 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 86 mg/mL (197.91 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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