Brilanestrant (GDC-0810)
别名: ARN-810 中文名称：布林司群，布利司群
Brilanestrant (GDC-0810, ARN-81) 是一种有效的ER-α结合剂（ER-α, IC50 = 6.1 nM; ER-β, IC50 = 8.8 nM），是其转录拮抗剂，而非激活作用。对ER-α的降解和MCF-7细胞活性具有有效抑制作用，EC50和IC50分别为0.7 nM和2.5 nM。相对于其他核激素受体，它具有良好的选择性。
Brilanestrant (GDC-0810) Chemical Structure
CAS: 1365888-06-7
产品质控
批次：
S785501
DMSO]89 mg/mL]false]Ethanol]89 mg/mL]false]Water]Insoluble]false
纯度：
99.98%
99.98
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生物活性
| 产品描述 | Brilanestrant (GDC-0810, ARN-81) 是一种有效的ER-α结合剂（ER-α, IC50 = 6.1 nM; ER-β, IC50 = 8.8 nM），是其转录拮抗剂，而非激活作用。对ER-α的降解和MCF-7细胞活性具有有效抑制作用，EC50和IC50分别为0.7 nM和2.5 nM。相对于其他核激素受体，它具有良好的选择性。 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 在无细胞放射性配体竞争结合的实验总，GDC-0810以低纳摩尔级的亲和力与ERα和ERβ结合[2]。GDC-0810对CYP1A2, CYP2D6或CYP3A4具有微弱的抑制作用（IC50>20 μM），对CYP2C9和CYP2C19具有适度的抑制作用，IC50分别为2.2和3.3 μM。其对CYP2C8具有有效的抑制作用，IC50小于0.1 μM。GDC-0810对其他核激素受体的微弱作用说明其选择性良好。对盐皮质激素、黄体酮-A和糖皮质激素受体的转录报告分析中，GDC-0810对它们的活性甚微，IC50大于1 μM。在结合实验中，GDC-0810对雄激素受体和糖皮质激素受体具有很少的活性，IC50分别为大于4 μM和0.99 μM[1]。由GDC-0810介导的ERα减少（消耗）依赖于26S蛋白酶体。GDC-0810可在体内外拮抗ERα配体结合区域突变体，在无细胞E2竞争性结合的实验中检测其对ER.WT、ER.Y537S和ER.D538G配体结合域的结合发现，GDC-0810能有效地从配体结合区域置换出E2，尽管对突变体的IC50会有轻微上升(WT: 2.6 nM vs. ER.Y537S: 5.5 nM 和 ER.D538G: 5.4 nM)。GDC-0810可与PGC1α的协同激活分子竞争，使其从突变的配体结合域解离出来，说明GDC-0810能够使突变型ER发生构象变化，从‘活性’构象转变为‘非活性’构象，虽然在生化活性上相较于对野生型ER降低了5-7倍[2]。 | |||
|---|---|---|---|---|
| 细胞实验 | 细胞系 | MCF-7细胞 | ||
| 浓度 | -- | |||
| 孵育时间 | 4 h | |||
| 方法 | 将MCF-7细胞胰蛋白酶化，用不含酚红、含5% charcoal dextran stripped FBS、20 mM HEPES和NEAA的RPMI培养基冲洗两次，然后以200000细胞/mL的密度培养在此培养基中。然后将16 μL细胞悬浮液（含3200细胞）加入到包被有多聚赖氨酸的384孔板中，细胞在37℃下孵育4天，让细胞充分贴壁粘附和生长。在第4天的时候，将逐级稀释好的化合物加入到细胞培养基中，终浓度范围为10−5 M - 5.12 × 10−12 M 或 10−6 M - 5.12 × 10−13 M。加入化合物孵育4小时后，加入16 μL 30% 福尔马林到32 μL细胞和化合物共孵育液中（福尔马林终浓度为10%），固定20分钟。然后用含0.1% Tween的PBS洗涤细胞两次，用0.1% Triton (50 μL/well)的PBS进行细胞通透处理15分钟。倒掉含0.1% triton的PBS。然后对细胞进行后续洗涤：每孔加入50 μL LI-COR blocking buffer，3000 rpm旋转离心，倒掉blocking buffer。再次加入50 μL LI-COR blocking buffer，4℃过夜。倒出blocking buffer，用SP1 anti-ER兔单抗（1:1000）对细胞进行孵育，4℃过夜。用含0.1% Tween 的PBS进行洗涤，以移除未结合的SP1抗体。然后用LI-COR goat antirabbit IRDyeTM 800CW (1:1000)和 DRAQ5 DNA dye对细胞在室温下进行孵育，60-90分钟。然后用0.1%Tween-20/PBS冲洗细胞三次，在LI-COR Odyssey infrared imaging system下进行观察。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 对GDC-0810的药代动力学研究发现，GDC-0810在各物种中属于低清除分子，生物利用度良好，为40%-60%范围间。作为亲脂性的羧酸，它能与血浆蛋白高度结合（>99.5%），具有低至中等的分布容积（Vss = 0.2−2.0 L/kg）。GDC-0810在各物种间具有良好的生物利用度，在对tamoxifen敏感和tamoxifen抗性的乳腺癌移植瘤模型中，发挥强有效的活性作用[1]。在体内外子宫模型中，GDC-0810具有温和的雌激素活性[2]。 | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | tamoxifen敏感型MCF7异种移植瘤模型 |
| Dosages | 30 和 100 mg/kg | |
| Administration | p.o. | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT02802670 | Completed | Healthy Volunteers |
Genentech Inc. |
May 2016 | Phase 1 |
| NCT02621957 | Completed | Breast Cancer |
Genentech Inc. |
December 2015 | Phase 1 |
| NCT02569801 | Terminated | Breast Cancer |
Genentech Inc. |
December 4 2015 | Phase 2 |
| NCT01823835 | Terminated | Breast Cancer |
Genentech Inc. |
December 29 2014 | Phase 1|Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 446.90 | 分子式 | C26H20ClFN2O2 |
| CAS号 | 1365888-06-7 | SDF | -- |
| Smiles | CCC(=C(C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)C2=CC3=C(C=C2)NN=C3)C4=C(C=C(C=C4)F)Cl | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 89 mg/mL ( (199.14 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 89 mg/mL (199.14 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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