LY411575

目录号：S2714 Purity: 99.59%

LY411575是一种有效的γ-secretase抑制剂，在表达APP或NΔE的HEK293细胞中IC50为0.078 nM/0.082 nM(基于膜/细胞)，也抑制Notch分裂，IC50为0.39 nM。LY411575 可诱导凋亡。

LY411575 Chemical Structure

CAS: 209984-57-6

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	1695.33	现货
5mg	1390.76	现货
50mg	7957.12	现货
200mg	20229.3	现货
1g	32678.1	现货
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细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	给药浓度	孵育时间	活性描述	文献信息
H4	Function assay	100 nM	16 hrs	Inhibition of gamma secretase expressed in human H4 cells expressing BRI-C99 fusion protein assessed as C99 fragment accumulation fragment at 100 nM incubated for 16 hrs in by immunoblot	23181502
H4	Function assay	10 uM	16 hrs	Inhibition of gamma secretase expressed in human H4 cells assessed as reduction in C83 levels at 10 uM incubated for 16 hrs by immunoblot	23181502
H4	Function assay	10 uM	16 hrs	Inhibition of gamma secretase expressed in human H4 cells assessed as reduction in CTF levels at 10 uM incubated for 16 hrs by immunoblot	23181502
CHO	Function assay		24 hrs	Reduction of human PS1 delta exon9 mutant-induced amyloid beta-40 level in CHO cells overexpressing human APP751after 24 hrs by liquid phase electrochemiluminescence assay relative to control, EC50 = 0.000358 μM.	17573346
CHO	Function assay		24 hrs	Reduction of human PS1 delta exon9 mutant-induced amyloid beta-42 level in CHO cells overexpressing human APP751after 24 hrs by liquid phase electrochemiluminescence assay relative to control, EC50 = 0.000352 μM.	17573346
HEK293	Function assay		24 hrs	Inhibition of human gamma-secretase expressed in HEK293 cells using Notch1-VP16-Gal4 as substrate after 24 hrs by Bright-Glo luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0003 μM.	29359565
CHO	Function assay		24 hrs	Reduction of human wild type PS1-induced amyloid beta-42 level in CHO cells overexpressing human APP751 after 24 hrs by liquid phase electrochemiluminescence assay relative to control, EC50 = 0.000135 μM.	17573346
CHO	Function assay		24 hrs	Reduction of human wild type PS1-induced amyloid beta-40 level in CHO cells overexpressing human APP751 after 24 hrs by liquid phase electrochemiluminescence assay relative to control, EC50 = 0.000114 μM.	17573346
HEK293	Function assay		24 hrs	Inhibition of human SPPL2a expressed in HEK293 cells using GAL4-VP16 fusedTNFalpha (1 to 76)-NTF as substrate after 24 hrs by Bright-Glo luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.01 μM.	29359565
U2OS	Function assay		24 hrs	Inhibition of human SPP expressed in human U2OS cells using EGFP-labeled EnvSigSeq-SEAP as substrate after 24 hrs by Hoechst staining based high content imaging assay, IC50 = 0.05 μM.	29359565
HEK293	Function assay		3 days	Modulation of gamma-secretase in HEK293 cells expressing guinea pig Swedish mutant SFV-APP695sw coexpressing DLL4 assessed as inhibition of notch processing in human TE671 cells after 3 days by dual-cell luciferase reporter gene assay, IC50 = 1.2 μM.	24139583
SH-SY5Y	Function assay		1 hr	Displacement of [3H](S)-5-chloro-N-(3-ethyl-1-hydroxypentan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide from gamma secretase in human SH-SY5Y cells after 1 hr	19443228
SH-SY5Y	Function assay			Displacement of [3H]5-chloro-N-((2S,3R)-5,5,5-trifluoro-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide from gamma secretase in human SH-SY5Y cells by competitive binding assay, IC50 = 0.001 μM.	19694467
SH-SY5Y	Function assay			Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50 = 0.001 μM.	19694467
HEK293	Function assay			Inhibition of gamma secretase in human HEK293 cells assessed as amyloid beta 40 production, EC50 = 0.000119 μM.	17573346
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生物活性

产品描述

靶点

γ secretase ^[1] (HEK293 cells expressing either APP or NΔE)	γ secretase ^[1] (HEK293 cells expressing either APP or NΔE)	Notch S3 cleavage ^[1] (HEK293 cells expressing either APP or NΔE)
0.078 nM	0.082 nM	0.39 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	LY-411575抑制γ-分泌，其能够通过底物淀粉样前体蛋白(APP)和Notch S3裂解评估。^[1]在原代和永生KS细胞中，LY-411575阻断Notch活化，导致细胞凋亡。^[2]
激酶实验	对Aβ和 NICD的测定
激酶实验	测量细胞膜中γ-分泌酶活性的程序如前所述(Zhang L et al Biochemistry 40, 5049-5055)，细胞膜从表达APP的HEK293细胞中制备。表达APP或NΔE的完整HEK293细胞用不同浓度的LY- 411,575在37 °C下处理4小时。对于表达NΔE的细胞，将细胞裂解，细胞裂解物在4-12% NuPAGE凝胶上分离，加工的NICD片段通过蛋白质印记与裂解位点特定抗体进行检测。NICD产生的抑制通过点样密度计分析使用FluorChem定量。对于表达APP的细胞，收集条件培养基，在10,000×g下离心5分钟以除去细胞碎片，测定Aβ水平前储存在-20 °C。HEK293细胞膜和细胞试验中产生的Aβ40和Aβ42，以及来自TgCRND8小鼠的血浆Aβ40 和皮层Aβ40，不预处理，使用基于电化学发光检测的免疫测定进行分析。血浆Aβ42通过酶联免疫吸附法测定。市售的酶联免疫吸附试验试剂盒根据制造商说明用于测量皮层Aβ42。
细胞实验	细胞系	原代且永生的KS细胞
	浓度	500 μM
	孵育时间	24小时
	方法	DNA/PI着色使用标准方法进行。简而言之，在15% FBS 存在下，1×10⁶细胞用100%乙醇渗透。将细胞洗涤，然后在37 °C下用10 mg/mL RNAse处理15分钟。加入PI (5 mg/mL)，细胞在4 °C下培育1小时，然后通过流式细胞术分析，每个门控分析10000个细胞。结果使用Immunotech Annexin V着色试剂盒根据制造商的说明进行确认。至少进行的三个独立试验表现出类似的结果。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	10 mg/kg口服剂量的LY-411575剂量依赖性降低大脑和血浆Aβ40与Aβ42。^[1]在年轻(preplaque)的转基因CRND8小鼠体内，LY-411575降低皮质层Aβ40(ED50 ≈ 0.6 mg/kg)，并且在较高剂量下(>3 mg/kg)，产生显著的胸腺萎缩和肠道杯状细胞增生。在年轻和老年CRND8小鼠体内，口服和皮下注射给药，治疗窗是相似的。胸腺和肠道的副作用在2周清除期后是可逆的。1 mg/kg LY411575治疗3周，降低69%的皮层Aβ40，而不诱导肠道作用，尽管会观察到先前未报到的毛色变化。^[3]
动物实验	Animal Models	TgCRND8小鼠模型
	Dosages	1-10 mg/kg
	Administration	口服

参考文献
[1] Wong GT, et al, J Biol Chem, 2004, 279(13), 12876-12882. [2] Curry CL, et al, Oncogene, 2005, 24(42), 6333-6344. [2] Hyde LA, et al, J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319(3), 1133-1143.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	479.48	分子式	C₂₆H₂₃F₂N₃O₄
CAS号	209984-57-6	SDF	Download LY411575 SDF
Smiles	CC(C(=O)NC1C2=CC=CC=C2C3=CC=CC=C3N(C1=O)C)NC(=O)C(C4=CC(=CC(=C4)F)F)O
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 95 mg/mL ( (198.13 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 13 mg/mL (27.11 mM)

Water : Insoluble

DMSO : 96 mg/mL ( (200.21 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 96 mg/mL (200.21 mM)

Water : Insoluble

DMSO : 96 mg/mL ( (200.21 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 20 mg/mL (41.71 mM)

Water : Insoluble

DMSO : 96 mg/mL ( (200.21 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 96 mg/mL (200.21 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度批次：现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂					动物体内配方计算器
体内溶解度批次：现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂	澄清溶液	30%PEG400 1 0.5%Tween80 2 5%propylene glycol	30.0mg/ml (62.57mM)	以 1 mL 工作液为例，取300μL100mg/ml的澄清PEG400储备液加到5μLTween80中，混合均匀使其澄清；向上述体系中加入50μL Propylene glycol，混合均匀使其澄清；然后继续加入645μL ddH2O定容至 1 mL。工作液请现配现用！	动物体内配方计算器
澄清溶液	5% DMSO 1 95% Corn oil	0.65mg/ml (1.36mM)	以1 mL工作液为例，取50μL 13mg/ml的澄清DMSO储备液加到950μL玉米油中，混合均匀。工作液请现配现用！
澄清溶液	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O	5.0mg/ml (10.43mM)	以 1 mL 工作液为例,取50μL100mg/ml的澄清DMSO储备液加到400μLPEG300中,混合均匀使其澄清;向上述体系中加入50μLTween80,混合均匀使其澄清;然后继续加入500μLddH2O定容至1mL。工作液请现配现用!

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
Does this inhibitor act on beta-secretase?.

回答：
LY411575 has been reported to inhibit gamma-secretase, currently, there is no publication reporting its inhibition on beta-secreatse.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):