Prexasertib HCl (LY2606368)

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Prexasertib(LY2606368)是CHK1的ATP竞争性抑制剂，Ki值为0.9 nM。在cell-free实验中，LY2606368对CHK2和RSK的IC50值分别为8 nM和9 nM。

Prexasertib HCl (LY2606368) Chemical Structure

CAS: 1234015-54-3

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常与Prexasertib HCl (LY2606368)一起在实验中被使用的化合物

Olaparib (AZD2281)

Prexasertib HCl和Olaparib联合使用可导致SCLC模型中的肿瘤消退并延长生存期。

Sen T, et al. Cancer Res. 2017 Jul 15;77(14):3870-3884.

Cisplatin

Prexasertib HCl和Cisplatin联合使用可导致小鼠肿瘤显着消退。

Sen T, et al. Cancer Res. 2017 Jul 15;77(14):3870-3884.

Talazoparib (BMN 673)

LY2606368和BMN673在体外和体内研究中均表现出显着的协同抗癌作用。

Yin Y, et al. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483. eCollection 2017.

Samotolisib (LY3023414)

LY2606368和LY3023414组合可导致OV-90和Cov504肿瘤的肿瘤消退，并且与单一药物相比，疗效显着增强。

Dempsey J, et al. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): 1761.

AZD7762

Prexasertib HCl和AZD7762在体外和体内SCLC临床前模型中增强Cisplatin抗肿瘤活性并克服Cisplatin耐药性。

Hsu WH, et al. J Thorac Oncol. 2019 Jun;14(6):1032-1045.

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细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	给药浓度	孵育时间	活性描述	文献信息
K562-E669Q	Function assay	100 nM	2 h	SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA	29395061
K562-WT	Function assay	100 nM	2 h	SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA	29395061
SLFN11-del cells	Function assay	10 nM	4 h	induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45	29395061
CCRF-CEM parental cells	Function assay	10 nM	4 h	induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45	29395061
U-2 OS cells	Function assay	4 nmol/L	24 h	a large shift in cell-cycle populations from G1 and G2–M to S-phase with an accompanied induction of H2AX phosphorylation.	26141948
HeLa cells	Function assay	33 or 100 nmol/L	7 hours	by 7 hours, a subpopulation of cells stained strongly for DSB by both TUNEL and pH2AX	26141948
CCRF-CEM parental cells	Function assay	100 nM	2 h	SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA	29395061
U937 cells	Function assay	3 nM		enhanced the cytotoxicity of CPX-351 at low nanomolar concentrations	30837643
HCT-116 cells	Function assay		10 days	inhibited both FANCD2 ubiquitination and increased Rad51 levels, significantly increased sensitivity of HCT-116 cells to F10	30439567
KB-3-1	Function assay			P-glycoprotein substrates identified in KB-3-1 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen	31515284
KB-8-5-11	Function assay			P-glycoprotein substrates identified in KB-8-5-11 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen, Potency = 1.2995 μM.	31515284
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生物活性

产品描述

Prexasertib(LY2606368)是CHK1的ATP竞争性抑制剂，Ki值为0.9 nM。在cell-free实验中，LY2606368对CHK2和RSK的IC50值分别为8 nM和9 nM。

靶点

Chk1 ^[1] (Cell-free assay)	Chk2 ^[1] (Cell-free assay)	RSK ^[1] (Cell-free assay)
0.9 nM(Ki)	8 nM	9 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	在临床前研究中发现，LY2606368可诱导DNA损伤^[1]。对细胞予以LY2606368的处理将导致处于S期的细胞很快出现TUNEL和pH2AXy阳性的双链DNA断裂。在含p53缺陷的HeLa细胞中，LY2606368可有效取消doxorubicin激活的G2-M检查点，EC50为9 nM。LY2606368可广泛地在多种细胞中发挥抗增殖作用，在多数敏感细胞系中，IC50s < 50 nM；仅有少数细胞系对LY2606368具有抗性，IC50s > 1000 nM。LY2606368造成DNA损伤需要CDC25A和CDK2^[2]。
细胞实验	细胞系	HeLa细胞
	浓度	33 或 100 nmol/L
	孵育时间	12 h
	方法	将HeLa细胞铺于T25培养瓶中，使其生长24小时。然后将LY2606368加入其中，使其终浓度为33或100 nM。然后用小分子抑制剂处理细胞12小时，在处理过程中的最后2小时，加入1 μg/mL Colchisol。收集细胞并进行固定，检测核中期分裂相和染色体。将15μL 溶于3:1 methanol/acetic acid fixative的细胞悬浮液从离载玻片高3 cm处滴落至其上。然后在43℃金属浴下加热载玻片45秒，静置待其温度降至室温。封片，然后进行观察。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
	Western blot	CHK1 / p-CHK1(Ser345) / γH2AX / Cleaved caspase3 pS6 (S235/236) / pS6 (S240/244)		28401005
	Immunofluorescence	SLFN11 / CDC45 / EdU		29395061
	Growth inhibition assay	Cell viability IC50		28401005

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	在肿瘤异种移植模型中，LY2606368无论是单独给药还是与其他药物组合给药，都能有效地抑制肿瘤生长，发挥抗肿瘤活性^[1]。在SKOV3卵巢癌模型中，LY2606368可抑制原发肿瘤的生长并显著地减少转移率和腹水积累。在SW1990原位胰脏癌模型中，LY2606368可抑制92%的原发肿瘤生长，阻止其向淋巴结结核、脾脏和肠道的转移^[3]。
动物实验	Animal Models	雌性 CD-1 nu-/nu- 小鼠
	Dosages	15 mg/kg
	Administration	s.c.

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT04095221	Active not recruiting	Desmoplastic Small Round Cell Tumor\|Rhabdomyosarcoma	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	September 17 2019	Phase 1\|Phase 2
NCT03495323	Completed	Cancer	Dana-Farber Cancer Institute\|Eli Lilly and Company	May 16 2018	Phase 1
NCT03414047	Completed	Ovarian Cancer	Eli Lilly and Company	April 10 2018	Phase 2
NCT03057145	Completed	Solid Tumor	Geoffrey Shapiro MD PhD\|Eli Lilly and Company\|AstraZeneca\|Dana-Farber Cancer Institute	March 10 2017	Phase 1

参考文献
[1] Hong D, et al. J Clin Oncol. 2016, 34(15):1764-71. [2] King C, et al. Mol Cancer Ther. 2015, 14(9):2004-13. [3] McNeely S, et al. Pharmacol Ther. 2014, 142(1):1-10.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	438.31	分子式	C₁₈H₁₉N₇O₂.2HCl
CAS号	1234015-54-3	SDF	Download Prexasertib HCl (LY2606368) SDF
Smiles	COC1=C(C(=CC=C1)OCCCN)C2=CC(=NN2)NC3=NC=C(N=C3)C#N.Cl.Cl
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 14 mg/mL ( (31.94 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 9 mg/mL ( (20.53 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
Would you please suggest a suitable vehicle to dissolve Prexasertib HCl (LY2606368) for in vivo use?

回答：
You can dissolve S7178 in a vehicle: 5% DMSO+40%PEG 300+5%Tween80+ddH2O for in vivo use in mice (i.p.). This stock concentration reahces 10mg/ml, and can be prepared for work solution as 0.5mg/ml, stable for no longer than 30min.

问题 2:
What is the solubility of LY2606368 in 20% Captisol?

回答：
S7178 in 20% Captisol is a suspension, which is fine for oral gavage. You can dissolve it in this vehicle to the concentration you need as long as the suspension is homogeneous.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):