PD173074
PD173074 是一种有效的FGFR1抑制剂，在无细胞试验中IC50约为25 nM，也能抑制VEGFR2，IC50为100-200 nM，作用于FGFR1比作用于PDGFR和c-Src选择性高1000倍左右。PD173074 可在胃癌细胞中抑制增殖并促进凋亡。
PD173074 Chemical Structure
CAS: 219580-11-7
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FGFR抑制剂选择性比较
| 抑制剂名称 | 引文数量 | FGFR | FGFR1 | FGFR2 | FGFR3 | FGFR4 | 其他靶点 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sorafenib tosylate | 267 | Raf-1,VEGFR2/Flk1,B-Raf | |||||
| Ponatinib | 220 | Abl,PDGFRα,VEGFR2 | |||||
| Infigratinib (BGJ398) | 237 | ||||||
| Nintedanib | 145 | VEGFR3,VEGFR2,LCK | |||||
| Pazopanib HCl | 55 | VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3 | |||||
| PD173074 | 123 | VEGFR2 | |||||
| Dovitinib (TKI-258) | 51 | FLT3,c-Kit,VEGFR3/FLT4 | |||||
| Fexagratinib (AZD4547) | 139 | KDR |
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1. 鼠标悬停在“+”上可以显示相关IC50的具体数值。"+"越多，抑制作用越强。2. "✔"表示该化合物对相应的亚型有抑制作用，但抑制强度暂时没有相关数据。
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| HUVEC | Function assay | 10 nM | 14 hrs | Inhibition of FGFR-mediated angiogenesis in human HUVEC cells assessed as decrease in capillary tube sprouting at 10 nM after 14 hrs | 16474387 |
| HUVEC | Function assay | 100 nM | 14 hrs | Inhibition of FGFR-mediated angiogenesis in human HUVEC cells assessed as decrease in capillary tube sprouting at 100 nM after 14 hrs | 16474387 |
| SUM52 | Antiproliferative assay | 5 days | Antiproliferative activity against human FGFR2-amplified SUM52 cells after 5 days by SRB assay, IC50 = 0.0123 μM. | 28521156 | |
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生物活性
| 产品描述 | PD173074 是一种有效的FGFR1抑制剂，在无细胞试验中IC50约为25 nM，也能抑制VEGFR2，IC50为100-200 nM，作用于FGFR1比作用于PDGFR和c-Src选择性高1000倍左右。PD173074 可在胃癌细胞中抑制增殖并促进凋亡。 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | PD173074是FGFR1的ATP竞争性抑制剂， Ki约为40 nM。PD173074也是VEGFR2的有效抑制剂。相比FGFR1，PD173074弱抑制Src，INSR，EGFR，PDGFR，MEK和PKC的活性，IC 50值大1000倍以上。PD173074剂量依赖性地抑制FGFR1和VEGFR2的自身磷酸化，IC50 分别为1-5 nM和100-200 nM。[1] PD173074以剂量依赖的方式抑制FGF-2促进的颗粒神经元存活，IC50是12 nM，活性是SU 5402的1,000倍以上。[2] D173074特异性地抑制FGF-2-介导的少突胶质细胞（OL）谱系细胞的细胞增殖，分化和MAPK激活。[3] 在多发性骨髓瘤（MM）细胞系中，PD173074对野生受体和FGFR3突变有活性。PD173074还以剂量依赖的方式有效地抑制FGFR3的自磷酸化，IC50约为5 nM。PD173074有力地降低了表达FGFR3的KMS11细胞和KMS18细胞的活力，IC50小于20 nM。aFGF刺激的MM细胞生长受PD173074抑制是和FGFR3的表达高度相关的。PD173074完全抑制由Y373C FGFR3介导而不是的Ras介导的NIH 3T3转化，这表明PD173074专门针对FGFR3基因介导的细胞转化和缺乏非特异性的细胞毒性作用。PD173074也诱导KMS11和KMS18细胞功能成熟。[4] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 体外激酶抑制试验 | |||
| 检测是使用全长FGFR-1激酶在100微升含25 mM HEPES缓冲液（pH7.4），150 mM氯化钠，10 mM MnCl2，0.2 mM的原钒酸钠，750 μg/mL谷氨酸和酪氨酸（4:1）的无规共聚物，各种浓度的PD173074，和60至75 ng酶中进行的。该反应通过加入[γ-32P]ATP（含有0.4 μCi of [γ-32P]ATP的5 μM ATP）起始，样品在25°C孵育10分钟。反应通过加入30％三氯乙酸和材料的沉淀到玻璃纤维滤垫上终止。过滤器用15％三氯乙酸洗涤三次，掺入[32P]到谷氨酸酪氨酸聚合物衬底是通过计算保留在过滤器上的放射性来确定，通过WALLAC1250 betaplate阅读器读取。非特异性的活性被定义为温育不含酶的样品保留在过滤器上放射性。特异活性被确定为总活性（酶加缓冲液）减去非特异性活性。PD173074抑制FGFR-1的酶活性的IC50浓度用图解法测定。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | KMS11和 KMS18 | ||
| 浓度 | 溶解在DMSO中至终浓度~100 nM | |||
| 孵育时间 | 48小时 | |||
| 方法 | 在aFGF/肝素的存在下，细胞在PD173074浓度梯度中孵育48小时。活细胞的百分比由MTT法检测。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | pFGFR2 / FGFR2 p-S6RP / p-PRAS40 / p-p105 NFKB / P105 NFKB / P50 NFKB / p-AMPK / p-CRK II / p-PDK1 |
|
24968263 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
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24968263 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | PD173074在1 mg/kg/day或2 mg/ka/day对小鼠给药可以剂量依赖性的方式有效阻止由FGF或VEGF诱导的血管生成，并没有明显的毒性。[1] PD173074抑制FGFR3突变体转染的NIH 3T3细胞在裸鼠体内生长。在KMS11异种移植瘤模型中，PD173074抑制FGFR3导致肿瘤生长延缓，小鼠的存活率提高。[4] 在H-510异种移植体中，PD173074阻断肿瘤生长和cisplatin相似，与对照假治疗的动物相比增加中位生存期。在H-69异种移植体中，PD173074在50％小鼠中的诱导作用长于6个月。这些效应是和切除肿瘤中增加的细胞凋亡相关的，而非破坏肿瘤血管。[5] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 诱导角膜新生血管的瑞士韦伯斯特小鼠 |
| Dosages | 约2 mg/kg/day | |
| Administration | 腹腔注射 | |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 523.67 | 分子式 | C28H41N7O3 |
| CAS号 | 219580-11-7 | SDF | Download PD173074 SDF |
| Smiles | CCN(CC)CCCCNC1=NC2=NC(=C(C=C2C=N1)C3=CC(=CC(=C3)OC)OC)NC(=O)NC(C)(C)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (190.95 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 100 mg/mL (190.95 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
| 澄清溶液 |
2%DMSO
40%
5%
53%ddH2O
|
3.0mg/ml (5.73mM) | 以 1 mL 工作液为例,取20 μL 150mg/ml的澄清DMSO储备液加到400 μL PEG300中,混合均匀使其澄清;向上述体系中加入50 μL Tween80,混合均匀使其澄清;然后继续加入530 μL ddH2O定容至1mL。工作液请现配现用! | ||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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常见问题及建议解决方法
问题 1:
What is the half-life of PD173074(S1264) in vivo?
回答：
According to literature research, PD173074 is given twice daily because it has a short half-life in vivo, please refer to the following link for detailed pharmacokinetic information (Supplementary Figure 8B): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3990281/#!po=50.0000.
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