Infigratinib (BGJ398)

别名: NVP-BGJ398

目录号：S2183 Purity: 99.9%

Infigratinib (BGJ398) 是一种有效的，选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3，在无细胞试验中IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM，作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上，对Abl， Fyn， Kit， Lck， Lyn和Yes几乎没有抑制活性。Phase 2。

Infigratinib (BGJ398) Chemical Structure

CAS: 872511-34-7

规格	价格	库存
5mg	902.78	现货
25mg	2215.49	现货
100mg	4650.25	现货
1g	7944.3	现货
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常与Infigratinib (BGJ398)一起在实验中被使用的化合物

Rivaroxaban

Infigratinib和Rivaroxaban合用可能会导致具有临床意义的体内代谢DDI。

Tang LWT, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2022 Aug;382(2):123-134.

Bevacizumab (anti-VEGF)

Infigratinib和Bevacizumab对FGFR依赖性HCC小鼠的肿瘤生长、侵袭和肺转移具有协同抑制作用。

Le TBU, et al. Int J Mol Sci. 2020 Dec 10;21(24):9405.

Varlitinib

Infigratinib和Varlitinib表现出强大的抗肿瘤作用，可以有效克服Infigratinib耐药性。

Prawira A, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct;147(10):2955-2968.

SAR131675

Infigratinib和SAR131675完全抑制淋巴管生成，并显着抑制淋巴内皮细胞(LEC)中的肿瘤生长和进展。

Peng M, et al. J Gastroenterol. 2023 Sep;58(9):908-924.

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细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	给药浓度	孵育时间	活性描述	文献信息
SNU-C1	Growth Inhibition Assay	0.5-5 μM	48/72 h	no effect	24135816
HCT116	Growth Inhibition Assay	0.5-5 μM	48/72 h	decreases cell viability	24135816
HCD9	Growth Inhibition Assay	0.5-5 μM	48/72 h	decreases cell viability	24135816
HCC	Growth Inhibition Assay	1-2500 nM	48 h	IC50=1124 nm	25688743
HCC	Growth Inhibition Assay	1-2500 nM	48 h	IC50= 2359 nm	25688743
LS174T	Growth Inhibition Assay		48 h	IC50=4 μM	24503538
RKO	Growth Inhibition Assay		48 h	IC50=1.2 μM	24503538
HKH2	Growth Inhibition Assay		48 h	IC50=4 μM	24503538
HCT116	Growth Inhibition Assay		48 h	IC50=3 μM	24503538
sf9	Function assay		60 mins	Inhibition of non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 C552A mutant (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.00082 μM.	ChEMBL
sf9	Function assay		60 mins	Inhibition of wild type non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.062 μM.	ChEMBL
sf9	Function assay		60 mins	Inhibition of non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 C477A mutant (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.064 μM.	ChEMBL
SPAC1S	Growth Inhibition Assay			IC50=3.19 ± 0.93 μM	23443805
MFE296	Growth Inhibition Assay			IC50=2.86 ± 0.20 μM	23443805
HEC155	Growth Inhibition Assay			IC50=4.74 ± 1.09 μM	23443805
AN3CA	Growth Inhibition Assay			IC50=1.00 ± 0.20 μM	23443805
MFE280	Growth Inhibition Assay			IC50=2.63 ± 0.82 μM	23443805
RL952	Growth Inhibition Assay			IC50=3.41 ± 0.23 μM	23443805
EN1	Growth Inhibition Assay			IC50=4.75 ± 0.62 μM	23443805
SNGII	Growth Inhibition Assay			IC50=4.29 ± 0.58 μM	23443805
ISHIKAWA	Growth Inhibition Assay			IC50=5.48 ± 0.03 μM	23443805
HEC1A	Growth Inhibition Assay			IC50=10.00 ± 1.00 μM	23443805
KLE	Growth Inhibition Assay			IC50=3.03 ± 0.11 μM	23443805
SNGM	Growth Inhibition Assay			IC50=5.00 ± 0.41 μM	23443805
USPC2	Growth Inhibition Assay			IC50=7.00 ± 0.21 μM	23443805
EN	Growth Inhibition Assay			IC50=6.03 ± 0.31 μM	23443805
MFE319	Growth Inhibition Assay			IC50=5.37 ± 0.03 μM	23443805
EFE184	Growth Inhibition Assay			IC50=8.04 ± 0.69 μM	23443805
ECC1	Growth Inhibition Assay			IC50=6.74 ± 0.59 μM	23443805
HEC1B	Growth Inhibition Assay			IC50=6.45 ± 0.67 μM	23443805
USPC1	Growth Inhibition Assay			IC50=5.75 ± 0.50 μM	23443805
SPAC1L	Growth Inhibition Assay			IC50=4.92 ± 0.50 μM	23443805
HCC827	Function assay			Displacement of [3H]-cyclopamine from SMO V404M mutant in gefitinib resistant human HCC827 cells by scintillation counting, Ki = 0.0465 μM.	28787156
SJ-GBM2	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells	29435139
NB-EBc1	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells	29435139
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生物活性

产品描述

靶点

FGFR1 ^[1] (Cell-free assay)	FGFR3 ^[1] (Cell-free assay)	FGFR2 ^[1] (Cell-free assay)	FGFR3 (K650E) ^[1] (Cell-free assay)	FGFR4 ^[1] (Cell-free assay)
0.9 nM	1.0 nM	1.4 nM	4.9 nM	60 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	BGJ398抑制FGFR3-K650E，IC50 为4.9 nM。此外, BGJ398 也抑制VEGFR2。BGJ398 抑制其他激酶，包括ABL, FYN, KIT, LCK, LYN 和 YES，IC50分别为2.3 μM, 1.9 μM, 0.75 μM, 2.5 μM, 0.3 μM和1.1 μM。在细胞水平, BGJ398 抑制FGFR1-, FGFR2-Q, 和FGFR3-依赖的BaF3 细胞增殖，IC50分别为2.9 μM, 2.0μM和2 μM。BGJ398在特定酪氨酸残基，包括FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C 和 FGFR4-WT处，干扰自磷酸化，IC50分别为4.6 nM, 4.9 nM, 5 nM, 5 nM 和168 nM。BGJ398 抑制过量表达野生型(WT)FGFR3的癌细胞，如RT112, RT4, SW780 和JMSU1 的增殖，IC50分别为5 nM, 30 nM, 32 nM 和15 nM。^[1]
激酶实验	放射性激酶实验
激酶实验	在有放射性标记ATP存在时，通过纯化的GST-融合FGFR3-K650E激酶域，测定合成底物的磷酸化，而测定激酶活性。通过混合10 μL 3倍浓度BGJ398 溶液和10 μL相应底物混合物 (肽底物, ATP 和 [γ³³P]ATP)测定酶活性。在实验buffer中加入10 μL 3倍浓度酶溶液开始反应。实验组成的终浓度如下：10 ng GST-FGFR3-K650E, 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 3 mM MnCl₂, 3 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 250 μg/mL PEG 20000, 2 μg/mL 聚(EY) 4:1, 1% DMSO 及0.5 μM ATP (γ-[³³P]-ATP 0.1 μCi)。包括BGJ398的终体积为30 μL的实验混合物根据过滤结合(FB)法在96孔板上室温下进行实验10分钟。加入20 μL 125 mM EDTA终止酶反应,按如下测定³³P 渗透到肽底物的量: 30 μL 终止反应混合物转移到Immobilon-PVDF 膜上，之前用甲醇浸泡膜5分钟，用水冲洗,用0.5% H₃PO₄浸泡5分钟, 然后安装在真空歧管中。点样,连接真空，然后使用0.5% H₃PO₄ (200 μL)冲洗细胞。移除膜，在摇床上使用1% H₃PO₄ 处理四次，再使用乙醇处理一次。烘干膜，在膜上每孔覆盖 10 μL闪烁液。封闭实验板，在微板闪烁计数板上读数。通过线性回归分析 BGJ398抑制百分数，而计算IC50值。
细胞实验	细胞系	鼠BaF3细胞系
	浓度	0 μM-0.1 μM
	孵育时间	48小时
	方法	Murine 鼠BaF3细胞系接种在含10% FBS, 4.5 g/L葡萄糖, 1.5 g/L碳酸氢钠, 和Pen/Strep的 RPMI-1640培养基上。每周细胞传代两次。使用荧光素酶生物发光法检测测定BGJ398调节的抑制BaF3细胞增殖和活性。BaF3或 BaF3 Tel-TK细胞按每孔4250个细胞接种到384孔板上，在新鲜培养基中使用μFill液体分配器每孔加50 μL。BGJ398 在DMSO中连续稀释，然后排列在384孔板中。使用pintool传输设备使50 nL BGJ398 转移到含细胞的实验板上，然后实验板在37^oC(5% CO₂) 下温育48小时。然后加入25 μL Bright-Glo,使用 Analyst-GT测定荧光。测定IC50值。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
	Western blot	pFGFR1 / FGFR1 / pFRS2 / FRS2 / MEK / ERK p-YAP (S127) / YAP Mcl-1 Cyclin D1 / Cyclin A / Cyclin B / γ-H2AX / Cleaved caspase-9 / PARP Snail / Slug / ZEB1 p-FRS2 / FRS2 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK		28255027
	Immunofluorescence	YAP		26826125
	Growth inhibition assay	Cell viability IC50		28255027

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	BGJ398按10和30 mg/kg剂量, 分别处理原位移植膀胱癌模型，持续12天，则抑制肿瘤生长，和引起淤血。BGJ398按10 mg/kg剂量处理实验动物，体重没有改变，按30 mg/kg剂量处理，则体重增加10%。BGJ398磷酸盐按 4.25和8.51 mg/kg剂量口服处理给药携带RT112肿瘤的雌性Rowett大鼠。BGJ398显著降低 pFRS2 和pMAPK水平，这种作用存在剂量依赖性。BGJ398显著抑制bFGF刺激的血管生成，这种作用存在剂量依赖性。然而, BGJ398不损害VEGF诱导的血管形成。^[1]
动物实验	Animal Models	携带亲本RT112细胞系的无胸腺裸鼠
	Dosages	10 mg/kg/qd和30 mg/kg/qd
	Administration	口服处理

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT03510455	Terminated	Tumor-Induced Osteomalacia\|Oncogenic Osteomalacia	National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)\|National Institutes of Health Clinical Center (CC)	February 27 2019	Phase 2
NCT02312804	Withdrawn	Cancer of Cervix\|Tumors	The University of Texas Health Science Center at San Antonio	January 2015	Phase 1
NCT02160041	Terminated	Solid Tumor\|Hematologic Malignancies	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	July 24 2014	Phase 2
NCT01928459	Completed	Advanced Solid Tumors\|Metastatic Solid Tumors	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	October 2013	Phase 1
NCT01004224	Completed	Advanced Solid Tumors With Alterations of FGFR1 2 and or 3\|Squamous Lung Cancer With FGFR1 Amplification\|Bladder Cancer With FGFR3 Mutation or Fusion\|Advanced Solid Tumors With FGFR1 Amplication\|Advanced Solid Tumors With FGFR2 Amplication\|Advanced Solid Tumors With FGFR3 Mutation	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	December 11 2009	Phase 1

参考文献
[1] Guagnano V, et al. J Med Chem. 2011, 54(20), 7066-7083.

参考文献

[1] Guagnano V, et al. J Med Chem. 2011, 54(20), 7066-7083.

化学信息&溶解度

分子量	560.48	分子式	C₂₆H₃₁Cl₂N₇O₃
CAS号	872511-34-7	SDF	Download Infigratinib (BGJ398) SDF
Smiles	CCN1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)NC3=CC(=NC=N3)N(C)C(=O)NC4=C(C(=CC(=C4Cl)OC)OC)Cl
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 27 mg/mL ( (48.17 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 100 mg/mL ( (178.41 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 11 mg/mL ( (19.62 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
If you have any suggestions about the formulation of this compound for a direct oral gavage administration?

回答：
BGJ398 (S2183) can be dissolved in 30% PEG400/0.5% Tween80/5% Propylene glycol at 30 mg/ml as a suspension.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

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