ENMD-2076
ENMD-2076 选择性地作用于 Aurora A 和 Flt3，IC50分别为14 nM和1.86 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性高25倍，对RET、SRC、NTRK1/TRKA、CSF1R/FMS、VEGFR2/KDR、FGFR和PDGFRα作用效果稍弱。ENMD-2076 可抑制各种人类实体瘤和造血癌细胞系的生长，其IC50值为0.025至0.7μM，可诱导凋亡和G2/M期停滞。Phase 2。
ENMD-2076 Chemical Structure
CAS: 934353-76-1
产品质控
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相关信号通路图
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| MV4-11 | Function assay | Inhibition of CSF-stimulated CSF1R phosphorylation in human MV4-11 cells by immunoblotting method, IC50=0.6μM | 29293000 | ||
| myeloma cells | Growth inhibition assay | Growth inhibition of in human myeloma cells, IC50=2.99μM | 28918096 | ||
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生物活性
| 产品描述 | ENMD-2076 选择性地作用于 Aurora A 和 Flt3，IC50分别为14 nM和1.86 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性高25倍，对RET、SRC、NTRK1/TRKA、CSF1R/FMS、VEGFR2/KDR、FGFR和PDGFRα作用效果稍弱。ENMD-2076 可抑制各种人类实体瘤和造血癌细胞系的生长，其IC50值为0.025至0.7μM，可诱导凋亡和G2/M期停滞。Phase 2。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | ENMD-2076是可口服的生物有效性的多靶点激酶抑制剂，包括抗增殖，促凋亡活性，和抗血管生成功效。 | |||||||||||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | ENMD-2076有效作用于血管生成的多种激酶，包括VEGFR2/KDR 和VEGFR3, FGFR1和FGFR2, 及PDGFRα，IC50 为1.86到120 nM。ENMD-2076抑制多种人类实体瘤和血癌细胞系，IC50为0.025 到0.7μM, 诱导细胞凋亡，且使细胞周期停止在G2/M 期。ENMD-2076 作用于乳腺癌，结肠癌,黑色素瘤,白血病,多发性骨髓瘤细胞系移植瘤模型，诱导肿瘤衰退或完全抑制肿瘤生长。[1]ENMD-2076是ENMD-981693的 L (+)酒石酸盐形式。ENMD-2076作用于骨髓瘤细胞系(IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) 和原代细胞，显示出明显的细胞毒性， IC50为2.99到7.06 μM,诱导细胞凋亡。ENMD-2076作用于造血前体细胞显示低的细胞毒性。ENMD-2076 抑制PI3K/AKT通路，且下调凋亡抑制蛋白。ENMD-2076也抑制aurora A和B激酶，且诱导细胞周期停在G2/M 期。[2] | |||
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| 激酶实验 | 激酶实验 | |||
| 购买重组Aurora A和B激酶，及合适的PanVera Z'-Lyte激酶实验试剂。在激酶实验buffer(包括50 mM HEPES, pH 为7.5, 10 mM MgCl2, 5 mmol/L EGTA, 0.05% Brij-35)和2mM DTT中进行反应。在与每种酶Km一致的ATP浓度和酶浓度时测定活性，1小时后，导致肽底物磷酸化程度达30%。使用Grafit绘制针对不同浓度ENMD-2076的相对酶活量效曲线 ，用于计算IC50值。使用SelectScreen激酶谱测定ENMD-2076作用于100种激酶的效果。在 ENMD-2076 浓度为1 μM时测定抑制百分数; 标记激酶的明显抑制处，通过绘制全长10点量效曲线测定IC50值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 人类白血病细胞系，包括MV4;11, U937, Kasumi, MO7e, HL-60, TF-1, Jurkat, K562, THP-1, Hel 92.1.7; 实体瘤细胞系和 HUVEC，包括PANC-1, HCT116, A549, HT-29, MCF7, PC-3, BXPC-3，和HUVEC | ||
| 浓度 | 0.3 nM 到125 μM | |||
| 孵育时间 | 96或48小时 | |||
| 方法 | 在96孔板上每孔接种500个细胞，和 ENMD-2076一起温育96小时，测定 ENMD-2076 作用于黏着肿瘤细胞系的抗增殖效果。使用sulforhodamine B（SRB）法测定细胞增殖。通过在96孔板上每孔接种5×103个细胞测定白血病催化的非黏着细胞系。细胞和ENMD-2076温育48小时，然后使用Alamar Blue 试剂测定存活率。为了测定ENMD-2076作用于VEGF和FGF诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)增殖的效果, 细胞血清饥饿处理6小时，用ENMD-2076处理, 然后加入5ng/mL bFGF或25 ng/mL VEGF 刺激72小时。使用WST-1测定细胞增殖。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | ENMD-2076作用于HT29移植瘤模型时，对Flt3，VEGFR2/KDR和FGFR1/2 的激活有持久的抑制效果。ENMD-2076作用于MDA-MB-231移植瘤模型可以阻断新血管的形成，且使已形成的血管衰退。[1] 口服处理ENMD-2076 (每天50, 100, 200 mg/kg )，作用于H929人类浆细胞移植瘤。抑制肿瘤生长, 且明显降低磷酸化-组蛋白3 (pH3), Ki-67, 和血管生成, 且明显提高cleaved caspase-3。[2] | |
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| 动物实验 | Animal Models | 携带肿瘤模型（包括HCT-116, HT29, CT-26, A375, MDA-MB-231, H929, OPM-2, MV4;11和HL60）的 CB.17 SCID 或 NCr 裸鼠。 |
| Dosages | ～300 mg/kg | |
| Administration | 口服处理 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00904787 | Completed | Relapsed or Refractory Hematological Malignancies |
CASI Pharmaceuticals Inc. |
April 2009 | Phase 1 |
| NCT00806065 | Completed | Multiple Myeloma |
CASI Pharmaceuticals Inc. |
December 2008 | Phase 1 |
| NCT00658671 | Completed | Advanced Cancer |
CASI Pharmaceuticals Inc. |
April 2008 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 375.47 | 分子式 | C21H25N7 |
| CAS号 | 934353-76-1 | SDF | Download ENMD-2076 SDF |
| Smiles | CC1=CC(=NN1)NC2=CC(=NC(=N2)C=CC3=CC=CC=C3)N4CCN(CC4)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 105 mg/mL ( (279.64 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : 1 mg/mL (2.66 mM) Ethanol : 1 mg/mL (2.66 mM) |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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