GSK1070916
GSK1070916是一种可逆的，ATP竞争性的Aurora B/C抑制剂，IC50为3.5 nM/6.5 nM，比作用于紧密相关的Aurora A-TPX2复合体选择性高100倍以上。 Phase 1。
GSK1070916 Chemical Structure
CAS: 942918-07-2
产品质控
批次：
S274003
DMSO]93 mg/mL]false]Ethanol]8 mg/mL]false]Water]Insoluble]false
纯度：
99.65%
99.65
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细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| A549 cells | Proliferation assay | 6-7 d | Antiproliferative activity against human A549 cells after 6 to 7 days by celltiter-glo luminescence assay in absence of 70% human serum albumin, EC50=0.007 μM | 20420387 | |
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生物活性
| 产品描述 | GSK1070916是一种可逆的，ATP竞争性的Aurora B/C抑制剂，IC50为3.5 nM/6.5 nM，比作用于紧密相关的Aurora A-TPX2复合体选择性高100倍以上。 Phase 1。 | |||||||||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | GSK1070916选择性抑制Aurora B和Aurora C，Ki为0.38 nM和1.5 nM，而作用于Aurora A 的Ki为490 nM。Aurora B和Aurora C的抑制是时间依赖性的，酶抑制解离半衰期分别为>480 min和270 min。此外，GSK1070916也是ATP竞争性抑制剂。[1] GSK1070916处理人肿瘤细胞，剂量依赖性抑制Aurora B特异性底物，丝氨酸10上组蛋白H3的磷酸化。此外，GSK1070916抑制肿瘤细胞的增殖，在超过100种广泛肿瘤类型的细胞系中，EC50 <10 nM，中值EC50为8 nM。虽然GSK1070916对增殖细胞具有有效活性，但是效能在原代，不分裂的，正常人血管内皮细胞中显著变化。此外，GSK1070916-处理的细胞不会停滞在有丝分裂期，而使其不能分裂，变为多倍体，最终导致细胞凋亡。[2]在另一项研究中，据报道，高水平染色体数与抗Aurora B与C的抑制相关，表明具有绕开高倍性检查点机制的细胞对GSK1070916耐药。[3] | |||
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| 激酶实验 | 激酶试验 | |||
| GSK1070916抑制Aurora酶的能力使用体内激酶试验测量。该试验测量Aurora A，Aurora B 和Aurora C使合成肽底物磷酸化的能力。对于所有3种Aurora激酶，生物素-Ahx-RARRRLSFFFFAKKK-NH2用于Aurora A–TPX2 LEADseekerTM试验，5FAM-PKAtide用于IMAPTM试验。考虑到Aurora酶的时间依赖性抑制，加入底物起始反应前，Aurora A–TPX2，Aurora B–INCENP和Aurora C–INCENP与不同浓度的GSK1070916培养30分钟。对于Aurora A LEADseekerTM试验，终试验浓度为0.5 nM Aurora A–TPX2，1 μM多肽底物，6 mM MgCl2，1.5 μM ATP，含0.003 μCi/μL [γ-33P] ATP的50 mM Hepes，pH 7.2，0.15 mg/mL BSA，0.01% Tween-20，5 mM DTT 和 25 mM KCl。反应在室温(25 °C)下培育120分钟，加入含有LEADseekerTM磁珠和EDTA的PBS(终浓度为2 mg/mL磁珠和25 mM EDTA)终止。然后将板密封，将磁珠静置过夜。形成的产物使用Viewlux 成像仪定量。对于IMAPTM试验，将Aurora A–TPX2 (终浓度1 nM)，Aurora B–INCENP (终浓度2 nM) 或Aurora C–INCENP (终浓度2.5 nM)加入平板中包含0.15 mg/mL BSA，0.01% Tween 20 和 25 mM NaCl 的5 μL缓冲液(对于Aurora A，25 mM Hepes，pH 7.2，对于Aurora B，25 mM Hepes，pH 7.5，对于Aurora C，20 mM Hepes，pH 7.2)中。混合物在室温下培育30分钟。为起始反应，5 μL底物溶液加入包含相同Hepes的缓冲液，25 mM NaCl，MgCl2 (Aurora A, B 和C分别为2, 4 和4 mM)，DTT (Aurora A, B 和C分别为4, 4 和2 mM)，ATP (Aurora A, B 和C分别为4, 4和10 μM)，200 nM 5FAM-PKAtide，0.01% Tween 20和0.15 mg/mL BSA，用于预培养。对于Aurora A 和B，反应在室温下培育120分钟，Aurora C培育60分钟。然后这些反应通过加入10 μL 1:500 (1:600对于Aurora C)渐进结合试剂，即95%渐进结合缓冲液 A 和5%渐进结合缓冲液B终止反应。板在室温下培育大约90–120分钟(允许达到平衡的时间)。板在Molecular Devices Analyst酶标仪上通过荧光偏振模式读取数据。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | SW48，Colo 201，SW480，WiDr，Colo205，RKO E6，RKO，LoVo，HCT-116，SW620，HT29，W1417，DLD-1，HCT-8，Colo 320HSR，Hep-3B，OVCAR-3，MEC-1细胞 | ||
| 浓度 | 0-15 mM | |||
| 孵育时间 | 6-7 天 | |||
| 方法 | 将细胞接种在96孔板推荐的生长培养基中，在37 °C ，5% CO2中培养过夜。第二天，细胞用一系列稀释的GSK1070916处理。此时，一组细胞用CellTiter-Glo处理一段时间，相当于时间为0(T = 0)时测量。用化合物培养6到7天后，细胞增殖使用CellTiter-Glo试剂根据制造商建议的方案测量。Aurora B的抑制诱导核内有丝分裂，作用程度根据细胞类型有所不同，延伸化合物处理时间以精确反映对一大组细胞系的细胞活性的作用。对于细胞活性的分析，减去没有细胞的孔中得到的值，进行背景校正，数据使用Microsoft Excel XLfit4软件以DMSO-处理的对照组样品的百分比绘图。EC50值代表50%最大作用时GSK1070916的浓度。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | GSK1070916(25，50，或100 mg/kg)在小鼠体内剂量依赖性抑制Aurora B特定底物的磷酸化作用，与其广泛的细胞活性相一致，在10种人肿瘤异种移植模型中，包括乳腺，结肠，和两种白血病模型中具有抗肿瘤作用。[2] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 小鼠肿瘤异种移植模型(A549，SW620，HCT116，H460，MCF-7，HL60，K562，Colo205) |
| Dosages | 25，50，或 100 mg/kg | |
| Administration | 静脉注射给药，每天一次 | |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 507.63 | 分子式 | C30H33N7O |
| CAS号 | 942918-07-2 | SDF | Download GSK1070916 SDF |
| Smiles | CCN1C=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)N(C)C)C3=C4C=C(NC4=NC=C3)C5=CC=CC(=C5)CN(C)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 93 mg/mL ( (183.2 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 8 mg/mL (15.75 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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