Refametinib (RDEA119)
别名: Bay 86-9766
RDEA119是一种有效的，非ATP竞争性的，高选择性的MEK1和MEK2抑制剂，IC50分别为19 nM和47 nM。
Refametinib (RDEA119) Chemical Structure
CAS: 923032-37-5
产品质控
批次：
S108902
DMSO]100 mg/mL]false]Ethanol]100 mg/mL]false]Water]Insoluble]false
纯度：
99.91%
99.91
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相关信号通路图
生物活性
| 产品描述 | RDEA119是一种有效的，非ATP竞争性的，高选择性的MEK1和MEK2抑制剂，IC50分别为19 nM和47 nM。 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | RDEA119 选择性结合到MEK1/2酶的变构“袋”中，高效抑制一些肿瘤细胞增殖，包括A375, SK-MEI-28, Colo205, HT-29和 BxPC3。RDEA119抑制含获得性功能 V600E BRAF突变的人肿瘤细胞系的贴壁生长，GI50为67 到89 nM。在贴壁非依赖性条件下，所有细胞系的GI50值相似(40-84 nM)。RDEA119具有组织选择性，降低其潜在的中枢神经系统相关的副作用。[1]RDEA119有效抑制含 BRAF突变的4种细胞系增殖，而对其他四种含野生型BRAF的细胞几乎没有或者很低的抑制效果。(IC50为0.034-0.217 μM vs. 1.413-34.120 μM)。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | MEK 激酶实验 | |||
| 使用pET21a 载体，从大肠杆菌中，亲和纯化激酶失活的鼠ERK2(mERK2) K52A/T183A。使用mERK2 K52A T183A作为底物测定MEK1激酶活性。在25 mMHEPES (pH 7.8), 1 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, 和 50 μM ATP 存在时，重组MEK1酶 (5 nM) 首先被0.02单位或 1.5 nM RAF1，在25oC下激活30分钟。加入2 μM mERK2 K52A T183A 和 2.5 μCi [γ-33P] ATP，开始反应，总体积为20 μL。测定MEK2 激酶活性方法相似，除了不需要激活RAF1，在实验中使用 11 nM MEK2 酶(活性的)。通过 Invitrogen使用SelectScreen激酶谱型分析激酶谱。进行Z’-LYTE 生化实验。 RDEA119按10 μM作用于205种激酶重复进行实验4次。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | A375, SK-MEI-28, Colo205, HT-29 和BxPC3 细胞系 | ||
| 浓度 | 10-1000 nM | |||
| 孵育时间 | 48 小时 | |||
| 方法 | 为了进行贴壁依赖性生长抑制实验，细胞按每孔1,000/20 AL/接种在白色 384孔板上，或者按每孔4,000/100 μL接种在白色96孔板上。在37oC, 5% CO2，100%湿度环境下温育24小时后, RDEA119在37oC 下温育48小时，然后使用CellTiter-Glo检测。为了测定 96孔贴壁非依赖性生长实验，使用完全RPMI 1640培养基中的60 μL 0.15%琼脂糖溶液填满“不易结合”板的孔中。然后每孔加入60 μL 含9,000 个溶于0.15% 琼脂糖的细胞的完全RPMI 1640培养基。24 小时后，加入 60 μL 3 ×溶于无琼脂糖完全培养基的药物溶液。7天后，每孔加入 36 μL 6 × MTS，内盐试剂。在37oC处理2小时，然后使用M5 酶标仪在490 nm 处测定吸光值。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Growth inhibition assay | IC50 |
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29896883 | |
| Western blot | p-BRAF / BRAF / p-MEK / MEK / p-ERK / ERK Cyclin D1 / Cyclin E / p27 p-STAT3 / STAT3 |
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29896883 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | RDEA119按50 mg/kg剂量口服处理人类黑色素瘤A375肿瘤模型，每天一次，持续14天，肿瘤生长抑制率(TGI)为68%。RDEA119 按25 mg/kg剂量口服处理人类结肠癌Colo205肿瘤模型，每天一次，持续14天，TGI 为123% (当肿瘤缩小到低于其起始体积时，TGI >100%)。RDEA119按25 mg/kg 剂量每天处理HT-29和A431肿瘤，持续14天，TGI分别为56%和67%。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 皮下注射A375, HT-29和 A431肿瘤的雌性无胸腺裸鼠;携带 Colo205肿瘤的雄性无胸腺裸鼠 |
| Dosages | 25或50 mg/kg | |
| Administration | 口服处理，每天一次，持续14天 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01392521 | Completed | Neoplasms |
Bayer |
July 2011 | Phase 1 |
| NCT00785226 | Completed | Advanced Cancer |
Bayer |
November 2008 | Phase 1|Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 572.34 | 分子式 | C19H20F3IN2O5S |
| CAS号 | 923032-37-5 | SDF | Download Refametinib (RDEA119) SDF |
| Smiles | COC1=CC(=C(C(=C1NS(=O)(=O)C2(CC2)CC(CO)O)NC3=C(C=C(C=C3)I)F)F)F | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (174.72 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 100 mg/mL (174.72 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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