GSK690693
GSK690693 是一种泛Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为2 nM/13 nM/9 nM，也对AGC激酶家族:PKA，PrkX和PKC同工酶敏感。GSK690693 也能有效地抑制CAMK家族的 AMPK 和 DAPK3，对应的IC50值分别为50 nM和81 nM。GSK690693 可影响 Unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1) 的活性并有效地抑制 STING-dependent IRF3 的激活。Phase 1。
GSK690693 Chemical Structure
CAS: 937174-76-0
产品质控
批次：
纯度：
99.09%
99.09
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相关信号通路图
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| NCI-H460 | Growth inhibition assay | 72 h | Growth inhibition of human NCI-H460 cells after 72 hrs by coulter counter method, IC50=5.4 μM | 24900862 | |
| PC3 | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative activity against human PC3 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50=15.5 μM | 24308997 | |
| JVM2 | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human JVM2 cells after 72 hrs by CellTiter Glo assay, IC50 = 1.6 μM. | 28704757 | |
| JeKo1 | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human JeKo1 cells after 72 hrs by CellTiter Glo assay, IC50 = 3 μM. | 28704757 | |
| Z138 | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human Z138 cells after 72 hrs by CellTiter Glo assay, IC50 = 3.1 μM. | 28704757 | |
| SP49 | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human SP49 cells after 72 hrs by CellTiter Glo assay, IC50 = 4.8 μM. | 28704757 | |
| Maver1 | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human Maver1 cells after 72 hrs by CellTiter Glo assay, IC50 = 5.1 μM. | 28704757 | |
| C6 | Function assay | 24 hrs | Inhibition of Akt in rat C6 cells after 24 hrs by ELISA, IC50 = 6.97 μM. | 29966916 | |
| C6 | Cytotoxicity assay | 24 hrs | Cytotoxicity against rat C6 cells assessed as decrease in cell viability after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 14.5 μM. | 29966916 | |
| A549 | Function assay | 24 hrs | Inhibition of Akt in human A549 cells after 24 hrs by ELISA, IC50 = 17.33 μM. | 29966916 | |
| Mino | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human Mino cells after 72 hrs by CellTiter Glo assay, IC50 = 20.8 μM. | 28704757 | |
| MCL | Antiproliferative assay | 24 hrs | Antiproliferative activity against primary human MCL cells up to 60 uM after 24 hrs by CellTiter Glo assay | 28704757 | |
| Sf9 | Function assay | Inhibition of human recombinant ROCK1 expressed in Sf9 cells, IC50=0.89 μM | 18800763 | ||
| BT474 | Proliferation assay | Antiproliferative activity against human BT474 cells, IC50=50 nM | 18800763 | ||
| LNCaP | Proliferation assay | Antiproliferative activity against human LNCaP cells, IC50=20 nM | 18800763 | ||
| HFF | Cytotoxic assay | Cytotoxicity against HFF cells, IC50=16.3 μM | 18800763 | ||
| LNCAP | Antiproliferative assay | Antiproliferative activity against human LNCAP cells, IC50 = 0.021 μM. | 19179070 | ||
| BT474 | Antiproliferative assay | Antiproliferative activity against human BT474 cells, IC50 = 0.069 μM. | 19179070 | ||
| BT474 | Function assay | Inhibition of GSK3-beta phosphorylation in human BT474 cells, IC50 = 0.138 μM. | 19179070 | ||
| A673 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells | 29435139 | ||
| RD | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells | 29435139 | ||
| NB1643 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells | 29435139 | ||
| SJ-GBM2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells | 29435139 | ||
| SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
| NB-EBc1 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells | 29435139 | ||
| LAN-5 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells | 29435139 | ||
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生物活性
| 产品描述 | GSK690693 是一种泛Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为2 nM/13 nM/9 nM，也对AGC激酶家族:PKA，PrkX和PKC同工酶敏感。GSK690693 也能有效地抑制CAMK家族的 AMPK 和 DAPK3，对应的IC50值分别为50 nM和81 nM。GSK690693 可影响 Unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1) 的活性并有效地抑制 STING-dependent IRF3 的激活。Phase 1。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 相对于其它家族的大部分激酶，GSK690693 对于Akt亚型有着高度的选择性。 然而，GSK690693 对于 AGC 激酶家族的成员选择性较低，包括 PKA, PrkX, 和 PKC同功酶， IC50分别为 24 nM, 5 nM, 和 2-21 nM. GSK690693也能很有效的抑制CAMK家族的 AMPK 和DAPK3 ， IC50 分别为 50 nM和81 nM, 也能很好的抑制STE 家族的 PAK4, 5, 和6 ，IC50分别为 10 nM, 52 nM, 和 6 nM. 在肿瘤细胞中， GSK690693抑制GSK3β 的磷酸化， IC50 在 43 nM 到 150 nM. GSK690693的治疗会以剂量依赖性的方式导致 转录因子FOXO3A在细胞核聚集. GSK690693 有效地抑制 T47D, ZR-75-1, BT474, HCC1954, MDA-MB-453, 和 LNCaP 细胞的增殖， IC50分别为72 nM, 79 nM, 86 nM, 119 nM, 975 nM,和147 nM. 在 LNCaP 和 BT474 细胞中，大于100 nM GSK690693会诱导细胞凋亡[1]。与AKT 在细胞生存过程中的功能一样, GSK690693可以诱导敏感型的 ALL 细胞系的细胞凋亡[2]。 |
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| 激酶实验 | 体外激酶活性测定 | |||
| 用杆状病毒系统来表达和纯化His标签的全长 Akt1, 2, 和 3. 激活反应通过纯化的 PDK1在308位苏氨酸去磷酸化和 纯化的MK2 在473位丝氨酸去磷酸化。为了更加精确地测量时间依赖性的 Akt抑制效果, 在加入底物起始反应之前，先在室温把激活的不同浓度的 Akt酶 与GSK690693孵育30分钟，最终的反应体系包括 5 nM 到5 nM的 Akt1, 2, 和 3; 2 μM ATP; 0.15 μCi/μL[γ- 33 P]ATP; 1 μM 生物素化的多肽 (Biotin-aminohexanoicacid-ARKR-ERAYSFGHHA-amide); 10 mM MgCl 2; 25 mM MOPS (pH 7.5); 1 mM DTT; 1 mM CHAPS;和50 mM KCl. 反应体系在室温条件下孵育45 分钟, 然后用Leadseeker 磁珠的 PBS溶液终止反应，溶液中含有 EDTA (终浓度, 2 mg/mL磁珠 和 75 mM EDTA). 将平板封闭,磁珠在里面至少孵育5小时, 最后用Viewlux 成像仪 将产品量化. | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | T47D, ZR-75-1, BT474, HCC1954, MDA-MB-453, LNCaP等 | ||
| 浓度 | 溶解在DMSO中， 终浓度~30 μM | |||
| 孵育时间 | 72 小时 | |||
| 方法 | 细胞接种的密度要使得未经药物处理的细胞在3天的实验过程中处在对数生长期。简单地说, 细胞接种在 96或者384孔板并培养过夜。然后用 GSK690693 (浓度从 30 μM到1.5 nM)处理细胞并孵育72小时. 细胞增殖情况通过CellTiter萤光细胞活性检测系统进行分析.实验数据用Excel里面的 XLFit 曲线拟合工具进行分析。IC50 的值通过使数据满足Eq. 2 来获得 |
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| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | pPRAS40 / PRAS40 / pBAD / BAD p-Akt / Akt / p-GSK3 / p-mTOR / mTOR / p-p70S6K / p-FoxO3a / p-FoxO1 |
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25551293 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
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20075391 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在人的乳腺癌(BT474)异种移植模型中，单用 GSK690693治疗会抑制 GSK3β的磷酸化，这种抑制具有剂量和时间依赖特性。同样的， GSK690693 引起Akt 底物, PRAS40, 和 FKHR/FKHRL1 磷酸化水平的下降。GSK690693也会导致血糖浓度的急剧上升，药物治疗8 到 10小时后血糖浓度恢复本底水平。在体内实验中，用GSK690693进行治疗会引起 磷酸化的 Akt 底物减少, 有效地抑制人 SKOV-3 卵巢癌, LNCaP 前列腺癌和 BT474，HCC-1954 乳腺癌 的异种移植的生长，在30 mg/kg/天的药物浓度时达到最大的抑制率 58%到 75%[1]。暂且不论Akt的激活机制如何，GSK690693 显示了很好的药效。在一种Lck-MyrAkt2 小鼠模型中，体内表达的膜约束的Akt一直处于活化状态，GSK690693是最有效的延缓肿瘤进展的药物[3]。 |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带 LNCaP, SKOV-3或者PANC1 细胞的雌性瑞士裸小鼠, 以及携带HCC1954, MDA-MB-453或者 BT474 细胞的C.B-17 SCID 小鼠 |
| Dosages | ~30 mg/kg/天 | |
| Administration | 腹腔注射 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00666081 | Withdrawn | Cancer |
GlaxoSmithKline |
April 2008 | Phase 1 |
| NCT00493818 | Terminated | Cancer |
GlaxoSmithKline |
April 2007 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 425.48 | 分子式 | C21H27N7O3 |
| CAS号 | 937174-76-0 | SDF | Download GSK690693 SDF |
| Smiles | CCN1C2=C(C(=NC=C2OCC3CCCNC3)C#CC(C)(C)O)N=C1C4=NON=C4N | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 21 mg/mL ( (49.35 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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常见问题及建议解决方法
问题 1:
Why pAKT increased after treatment of the inhibitor ?
回答：
GSK690693 actually inhibits AKT, but not necessarily decrease p-Akt level. Treatment with GSK690693 caused AKT hyper phosphorylation which has already been reported in some papers. (For example, http://www.bloodjournal.org/content/113/8/1723.short?sso-checked=true). To test the inhibition of AKT activity, you might have to look at the level of AKT substrates.
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