Crizotinib
别名: PF-02341066 中文名称：克唑替尼
Crizotinib克唑替尼是一种有效的c-Met和ALK抑制剂，在细胞试验中IC50分别为11 nM 和 24 nM。它同时也是有效的ROS1抑制剂，其Ki值小于0.025 nM。Crizotinib可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3通路来诱导自噬。
Crizotinib Chemical Structure
CAS: 877399-52-5
客户使用Selleck的Crizotinib发表文献447篇
产品质控
常与Crizotinib一起在实验中被使用的化合物
与Crizotinib作为ALK阳性NSCLC一线治疗药物相比，Ceritinib可显着延长无进展生存期(PFS)。
Alectinib在ALK阳性NSCLC的初级治疗中比Crizotinib具有更佳的疗效和更低的毒性。
与接受Crizotinib治疗的患者相比，Brigatinib在ALK阳性NSCLC患者中表现出更长的无进展生存期。
Lorlatinib在ALK突变或ALK扩增神经母细胞瘤细胞系中是比Crizotinib更有效的ALK抑制剂。
Tucker ER, et al. Clin Cancer Res. 2023 Apr 3;29(7):1317-1331.
Crizotinib和Afatinib在MPM细胞中表现出抗增殖作用。
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相关信号通路图
c-Met抑制剂选择性比较
| 抑制剂名称 | 引文数量 | c-Met | 其他靶点 |
|---|---|---|---|
| Crizotinib | 446 | ROS1,ALK | |
| Cabozantinib (XL184) | 160 | VEGFR2/KDR | |
| Foretinib | 93 | KDR,Tie-2,VEGFR3/FLT4 | |
| PHA-665752 | 93 | RON,Flk1 | |
| SU11274 | 64 | ||
| SGX-523 | 135 | ||
| BMS-777607 | 58 | Axl,RON,Tyro3 | |
| Tivantinib | 49 |
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细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| Antitumor assay | BAF3 | 50 mg/kg | 2 weeks | Antitumor activity against mouse BAF3 cells expressing EML4-ALK fusion protein allografted in nude mouse assessed as tumor growth inhibition at 50 mg/kg, po qd for 2 weeks relative to vehicle-treated control | 24900831 |
| Function assay | H2228 | 0.5 uM | 3 hrs | Inhibition of ALK in human H2228 cells assessed as decrease in AKT phosphorylation at 0.5 uM after 3 hrs by Western blot method | 29091425 |
| Function assay | Ba/F3 | 0.1 to 1 uM | 72 hrs | Inhibition of human wild type EML4 fused ALK expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as decrease in cell proliferation at 0.1 to 1 uM preincubated for 72 hrs followed by methyl-3H-thymidine incorporation measured after 8 hrs by filter scintillation counte | 29091425 |
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生物活性
| 产品描述 | Crizotinib克唑替尼是一种有效的c-Met和ALK抑制剂，在细胞试验中IC50分别为11 nM 和 24 nM。它同时也是有效的ROS1抑制剂，其Ki值小于0.025 nM。Crizotinib可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3通路来诱导自噬。 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | PF-2341066作用于mIMCD3小鼠和MDCK犬上皮细胞，作用于c-Met磷酸化作用时具有相似效果，IC50分别为5 nM 和20 nM。PF-2341066作用于表达c-Met ATP-结合位点突变型V1092I 或H1094R或 P-环突变 M1250T 的NIH3T3 细胞，具有相似的活性，且活力增高，IC50分别为19 nM,2 nM 和15 nM,而作用于表达野生型受体的NIH3T3 细胞时，IC50为13 nM。[1] 相反, 观察到PF-2341066作用于表达c-Met活化环突变型Y1230C 和Y1235D的细胞时，与作用于野生型受体相比，效果发生显著改变，IC50分别为127 nM 和92 nM。PF-2341066 作用于分别表达内源性c-Met 突变体R988C和 T1010I 的NCI-H69 和HOP92 细胞，也有效抑制c-Met 磷酸化, IC50分别为13 nM 和16 nM。与作用于c-Met相比，PF-2341066作用于VEGFR2 和PDGFRβ RTKs, 选择性高1000多倍，作用于IRK和Lck选择性高250多倍，作用于Tie2, TrkA,和TrkB选择性高40到60倍。PF-2341066 作用于RON和 Axl RTKs时选择性为20到30倍。相反，PF-2341066 作用于表达ALK RTK 的核磷蛋白 (NPM)- 间变性淋巴瘤激酶(ALK) 致癌融合突变体和 KARPAS299人间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系时具有相近的IC50值，为24 nM。PF-2341066抑制c-Met依赖的癌细胞的肿瘤表现型，和内皮细胞的血管生成表现型。PF-2341066抑制人GTL-16胃癌细胞生长，IC50为9.7 nM。PF-2341066诱导 GTL-16细胞凋亡，IC50 为8.4 nM。PF-2341066 抑制HGF刺激的人NCI-H441肺癌细胞迁移和入侵，IC50分别为11 nM 和6.1 nM。PF-2341066抑制 MDCK细胞散射，IC50为16 nM。PF-2341066 抑制HGF-刺激的c-Met磷酸化,细胞存活，和Matrigel入侵，IC50分别为11 nM, 14 nM和35 nM。此外, PF-2341066抑制纤维蛋白胶中的血清刺激的 HMVEC分支小管形成 (形成血管)。[1] PF-2341066 作用于Karpas299 或SU-DHL-1 ALCL细胞，也有效抑制 NPM-ALK磷酸化，IC50 为24 nM。PF-2341066 有效抑制细胞增殖，伴随着使细胞周期停在G(1)-S期，且诱导 ALK阳性的 ALCL 细胞凋亡，IC50为30 nM, 但是作用于ALK阴性的淋巴瘤细胞则无效果。 [2] 此外, PF-2341066 抑制骨肉瘤的一些活动行为，及其肿瘤生长 (例如,增殖和存活)和转移 (例如，入侵和形成克隆)。[3] |
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|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 生化激酶实验 | |||
| 使用连续耦合的分光光度测定c-Met催化活性，通过分析NADH消耗率而测定c-Met诱导的ADP产量，这种作用具有时间依赖性。在 340 nm处使用分光光度法在指定时间点测定吸光值的降低而计算NADH的消耗量。为了测定Ki值, 在含实验试剂的实验孔中加入不同浓度PF-2341066，然后在37oC下温育10分钟。加入c-Met酶开始进行实验反应。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | GTL-16胃癌细胞和T47D乳腺癌细胞 | ||
| 浓度 | 0 nM-256 nM | |||
| 孵育时间 | 1小时 | |||
| 方法 | GTL-16胃癌细胞和T47D乳腺癌细胞接种在96孔板上，孔中含培养基，培养基中含10% 胎牛血清(FBS)，然后转移到无血清培养基中[含0.04%牛血清蛋白(BSA)]，处理 24小时。 在调查配体依赖的RTK 磷酸化实验中，加入相应的生长因子，处理20分钟。细胞和 PF-2341066和/或适当配体在指定时间温育1小时，然后使用含 1 mmol/L Na3VO4的HBSS冲洗细胞一次,然后从细胞中获得蛋白裂解物。随后,通过夹心酶联免疫吸附试验法使用特定的捕获抗体在96孔板上测定选定蛋白激酶的磷酸化，使用特点检测抗体测定磷酸化的酪氨酸残基。抗体包被的实验板(a) 在蛋白裂解物存在时，在4oC下过夜;(b)在溶于PBS的1% Tween-20 中冲洗7次;(c)在辣根过氧化物酶标记的抗总磷酸（PY-20）抗体（1:500）中温育20分钟;(d) 再次冲洗7次;(e)在3,3′,5,5′-四甲基联苯胺过氧化物酶底物中温育，开始显示反应，加入0.09 N H2SO4终止反应; (f)在450 nm 处使用分光光度计测定吸光度。 |
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| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | pALK / pAKT / pERK / pS6 pROS1 / ROS1 pSTAT3 / STAT3 PARP / cleaved caspase-3 / Bax / Bcl-2 p-c-Met / c-Met p-mTOR |
|
24675041 | |
| Immunofluorescence | LC3 / lysosome SRC / Met α-tubulin cytochrome c p-ALK |
|
26384345 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | PF-2341066每天按50 mg/kg和75 mg/kg剂量处理GTL-16 模型, 引起大肿瘤 (体积大于600 mm3) 明显衰退，且按43天处理日程处理后，平均肿瘤体积降低60%。在另一项研究中, PF-2341066处理3个月以上，完全抑制GTL-16肿瘤生长，PF-2341066每天按50 mg/kg剂量处理小鼠，3个月后，只有1/12小鼠的肿瘤生长得到提高。PF-2341066每天按50 mg/kg剂量处理NCI-H441 NSCLC 模型处理周期为38天，观察到平均肿瘤体积降低43%。PF-2341066 每天按50 mg/kg剂量作用于 Caki-1 RCC模型，处理周期为33天，观察到平均肿瘤体积降低53%，且每种肿瘤体积降低至少30%。PF-2341066每天按 50 mg/kg剂量作用于 U87MG 恶性胶质瘤或PC-3前列腺癌移植瘤模型,几乎完全抑制肿瘤生长，在实验最后一天，抑制分别达97% 或84%。相反, PF-2341066每天按50 mg/kg剂量口服给药处理 MDA-MB-231 乳腺癌模型,或 DLD-1 结肠癌模型，不会显著抑制肿瘤生长。PF-2341066每天按12.5 mg/kg, 25 mg/kg, 和50 mg/kg剂量作用于 GTL-16 肿瘤，观察到CD31阳性内皮细胞显著降低，这种作用存在剂量依赖性，说明 MVD 受抑制，且具有相关的抗癌高效性，这种作用也存在剂量依赖性。PF-2341066 作用于GTL-16 和 U87MG 模型，显著降低人VEGFA 和IL-8血浆水平，这种作用存在剂量依赖性。PF-2341066口服处理GTL-16 肿瘤，观察到磷酸化的c-Met, Akt, Erk, PLCλ1,和 STAT5水平显著受抑制。[1]PF-2341066 每天按100 mg/kg剂量口服处理携带Karpas299 ALCL 移植瘤的SCID Beige 小鼠，具有抗癌高效性，这种作用存在剂量依赖性，处理15天，所有肿瘤完全衰退。此外, PF-2341066抑制关键NPM-ALK信号调节器, 包括磷脂酶C-γ, 信号转导器，及转录因子3, 细胞外信号调节激酶, 和Akt的激活剂，这些与 NPM-ALK 磷酸化和功能受抑制相关。[2] PF-2341066 抑制骨肉瘤的一些活动行为，及其肿瘤生长(例如, 增殖和存活)和转移 (例如，入侵和形成克隆)。PF-2341066口服饲喂裸鼠，抑制生长和相关的骨肉瘤裸鼠移植瘤的骨基质的形成。[3] PF-2341066 按50 mg/kg 剂量处理 c-MET-扩增的GTL-16移植瘤，引起肿瘤衰退，这与18F-FDG 摄取的缓慢降低相关，且降低葡糖糖转运蛋白 1, GLUT-1的表达。[4] |
|
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带NCI-H441,或DLD-1,或MDA-MB-231的雌性和雄性nu/nu小鼠 |
| Dosages | 12.5 mg/kg/day, 25 mg/kg/day, 和50 mg/kg/day | |
| Administration | 口服处理 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT06062810 | Not yet recruiting | Non-Small Cell Lung Cancer |
Han Xu M.D. Ph.D. FAPCR Sponsor-Investigator IRB Chair|Medicine Invention Design Inc |
March 28 2024 | Phase 2|Phase 3 |
| NCT04148066 | Completed | Carcinoma Non-Small-Cell Lung |
The Netherlands Cancer Institute|Roche Pharma AG |
July 17 2019 | Not Applicable |
| NCT03947385 | Recruiting | Metastatic Uveal Melanoma|Cutaneous Melanoma|Colorectal Cancer|Other Solid Tumors |
IDEAYA Biosciences |
June 28 2019 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT03672643 | Terminated | ALK or ROS1-positive NSCLC |
Pfizer |
January 28 2019 | Phase 4 |
| NCT03439215 | Unknown status | Carcinoma Non-Small-Cell Lung |
Fondazione Ricerca Traslazionale|Clinical research technology Srl |
June 13 2017 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 450.34 | 分子式 | C21H22Cl2FN5O |
| CAS号 | 877399-52-5 | SDF | Download Crizotinib SDF |
| Smiles | CC(C1=C(C=CC(=C1Cl)F)Cl)OC2=C(N=CC(=C2)C3=CN(N=C3)C4CCNCC4)N | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
DMSO : 25 mg/mL ( (55.51 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
| 澄清溶液 |
5%DMSO
40%
10%
45%ddH2O
|
2.5mg/ml (5.55mM) | 以 1 mL 工作液为例,取50 μL 50mg/ml的澄清DMSO储备液加到400 μL PEG300中,混合均匀使其澄清;向上述体系中加入100 μL Tween80,混合均匀使其澄清;然后继续加入450 μL ddH2O定容至1mL。工作液请现配现用! | ||
| 澄清溶液 |
10%DMSO
90%Corn oil
|
2.5mg/ml (5.55mM) | 以 1 mL 工作液为例，取100μL25mg/ml的澄清DMSO储备液加到900μL玉米油中，混合均匀。工作液请现配现用！ | ||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
在订购、运输、储存和使用我们的产品的任何阶段，您遇到的任何问题，均可以通过拨打我们的热线电话400-668-6834，或者技术支持邮箱tech@selleck.cn，直接联系到我们。我们会在24小时内尽快联系您。
如果有其他问题，请给我们留言。
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常见问题及建议解决方法
问题 1:
Could you tell me whether this product represents the pure R-form of crizotinib, or is the the racemic Crizotinib, so a mixture of the S- and the R-form?
回答：
Our S1068 Crizotinib is R enantiomer(except batch 05 and 06, they are racemate), and S7505 is S enantiomer.
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