MK-2461
MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。
MK-2461 Chemical Structure
CAS: 917879-39-1
产品质控
批次：
纯度：
99.97%
99.97
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生物活性
| 产品描述 | MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | 区别于其他已知的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，MK-2461优先结合激活的c - Met。而其它抑制物多不具有结合偏好或优先于结合未激活激酶。 | |||||||||||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分别为1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461与磷酸化c - met结合更强。MK-2461有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域，而不是激活环。与此相反，MK-2461在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC 50为204nM，和在HPAF II 细胞中肝细胞生长因子诱导的迁移，IC 50为404 nM，以及肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由还Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC 50 为~ 100nM。MK-2461明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞[1]。 | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 时间分辨荧光共振能量转移法 | |||
| 使用时间分辨荧光共振能量转移法检测N生物素标记多肽(EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2)催化c-Met 磷酸化[2]。检测MK-2461 对Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRβ, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA, 和TrkB的IC 50值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | SW480, HT29, SW620, Colo 205, HCT116, HCT15, Colo 201, SCC-9, H1993, H1048, GTL-16, SNU15, 等等。 | ||
| 浓度 | 溶解于DMSO,终浓度为 ~100 μM | |||
| 孵育时间 | 72小时 | |||
| 方法 | 细胞用不同浓度的MK-2461处理 72小时。使用ViaLight PLUS 试剂盒检测肿瘤细胞活性。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | MK-2461治疗显着抑制在GTL-16 肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM。口服MK-2461剂量为10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日两次，或200mg/kg，每日一次。口服处理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%，77%，75%，和90%。同样，MK-2461处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NI H3T 3肿瘤细胞，剂量为134 mg/kg，每天两次，抑制率分别为78%和62%。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | GTL-16细胞或c - Met突变转化 NI H3T 3细胞移植于雌性CD-1 nu/nu 小鼠。 |
| Dosages | ~134 mg/kg | |
| Administration | 口服一日两次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00496353 | Completed | Neoplasm |
Merck Sharp & Dohme LLC |
June 2007 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT00518739 | Completed | Advanced Cancer |
Merck Sharp & Dohme LLC |
February 2007 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 495.55 | 分子式 | C24H25N5O5S |
| CAS号 | 917879-39-1 | SDF | Download MK-2461 SDF |
| Smiles | CN1C=C(C=N1)C2=CC3=C(C=CC4=C(C3=O)C=C(C=C4)NS(=O)(=O)N(C)CC5COCCO5)N=C2 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 99 mg/mL ( (199.77 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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