Foretinib
别名: GSK1363089, EXEL-2880, XL-880, GSK089
Foretinib是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met (c-Met)和KDR作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4 nM和0.9 nM。对Ron， Flt-1/3/4， Kit (c-Kit)， PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。
Foretinib Chemical Structure
CAS: 849217-64-7
客户使用Selleck的Foretinib发表文献93篇
产品质控
批次：
S111106
DMSO]100 mg/mL]false]Water]Insoluble]false]Ethanol]Insoluble]false
纯度：
99.82%
99.82
Foretinib相关产品
相关信号通路图
c-Met抑制剂选择性比较
| 抑制剂名称 | 引文数量 | c-Met | 其他靶点 |
|---|---|---|---|
| Crizotinib | 446 | ROS1,ALK | |
| Cabozantinib (XL184) | 160 | VEGFR2/KDR | |
| Foretinib | 93 | KDR,Tie-2,VEGFR3/FLT4 | |
| PHA-665752 | 93 | RON,Flk1 | |
| SU11274 | 64 | ||
| SGX-523 | 135 | ||
| BMS-777607 | 58 | Axl,RON,Tyro3 | |
| Tivantinib | 49 |
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1. 鼠标悬停在“+”上可以显示相关IC50的具体数值。"+"越多，抑制作用越强。2. "✔"表示该化合物对相应的亚型有抑制作用，但抑制强度暂时没有相关数据。
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| U251 | Function Assay | 100/300/900 nM | 24 h | abrogates migration and invasion of glioma cells in a dose dependent manner | 24658326 |
| SF188 | Function Assay | 100/300/900 nM | 24 h | abrogates migration and invasion of glioma cells in a dose dependent manner | 24658326 |
| A172 | Growth Inhibition Assay | 100/300/900 nM | 48 h | reduces cell survival at 900 nM significantly | 24658326 |
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生物活性
| 产品描述 | Foretinib是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met (c-Met)和KDR作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4 nM和0.9 nM。对Ron， Flt-1/3/4， Kit (c-Kit)， PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
|
| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | XL880抑制HGF受体家族酪氨酸激酶，对Met和Ron 的IC50 值分别为0.4 nM和3 nM。XL880也会抑制KDR，Flt-1，和Flt-4，IC50值分别为0.9 nM，6.8 nM和2.8 nM。XL880抑制B16F10，A549 和HT29细胞集落生长，IC50分别为40 nM，29 nM和165 nM。[1]一项最近的研究表明，XL880差异性影响胃癌细胞系MKN-45和KATO-III的细胞生长。XL880抑制MKN-45细胞中MET和下游信号分子的磷酸化，而在KATO-III细胞中靶向作用于GFGR2。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 激酶抑制试验 | |||
| 激酶抑制使用三种测定形式中的一种进行研究：[33P]磷酰基转移法，荧光素酶耦合的化学发光法，或AlphaScreen酪氨酸激酶技术。IC50s使用XLFit通过非线性回归分析计算。33P-磷酰基转移激酶实验反应在384孔白色，透明底，高结合力微量滴定板(Greiner，Monroe，NC)中进行。板用50 μL体积的涂层缓冲液中的2 μg/well蛋白质或多肽底物涂覆，涂层缓冲液包含40 μg/mL底物(poly(Glu, Tyr) 4:1，22.5 mM Na2CO3，27.5 mM NaHCO3，50 mM NaCl 和3 mM NaN 3。涂层的板用50 μL实验缓冲液洗涤一次，然后在室温下(RT)过夜培养。测试化合物和酶与33P-γ-ATP (3.3 μCi/nmol)结合，总体积为20 μL。反应混合物在室温下培养2小时，然后通过抽吸终止。随后微量滴定板用0.05% Tween-PBS缓冲液(PBST)清洗6次。加入闪烁液(50 μL/well)，整合的33P使用MicroBeta闪烁计数器通过液体闪烁光谱法测量。荧光素酶耦合的化学发光反应在384孔白色，含培养基的微量滴定板(Greiner)中进行。第一步，酶和化合物结合，并培养60分钟；加入终体积为20 μL的ATP与多肽底物(poly(Glu, Tyr) 4:1)起始反应，在室温下培养2-4小时。接下来进行激酶反应，加入20 μL等分激酶Glo (Promega，Madison，WI)，荧光信号使用Victor酶标仪测量。总ATP消耗限制在50%。AlphaScreenTM酪氨酸激酶测定使用链霉亲和素涂覆的供体珠和PY100抗磷酸酪氨酸抗体涂覆的受体珠进行。生物素化的聚(Glu,Tyr) 4:1用作底物。通过加入供体/受体珠，随后形成供体/受体珠复合物产生荧光测量底物磷酸化。激酶与测试化合物结合，并预培养60分钟，随后加入总体积为20 μL 的ATP，和生物素化的聚(Glu, Tyr)在384孔白色，含培养基的微量滴定板(Greiner)中。反应混合物在室温下培养1小时。然后加入包含75 mM Hepes，pH 7.4，300 mM NaCl，120 mM EDTA，0.3% BSA和0.03% Tween-20的10 μL 15-30 μg/mL AlphaScreen 珠悬浮液淬灭反应。室温下培养2-16小时后，板使用AlphaQuest阅读器读取数据。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | B16F10，A549，和 HT29 细胞 | ||
| 浓度 | 40 nM | |||
| 孵育时间 | 12 到 14 天 | |||
| 方法 | B16F10，A549，和HT29细胞(1.2×103/孔)与软琼脂混合，并接种于包含超过琼脂层的10% FBS 和EXEL-2880的96孔板。对于含氧量正常的条件，板在21%氧气，5% CO2，和74% 氮气中培养(37 ℃)12到14天，而低氧条件下的培养(37℃)在1% 氧气，5% CO2，和94%氮气的低氧培养室中进行。每个条件下的集落数量在加入50% Alamar Blue，进行荧光检测后评估。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | p-Met / Met / p-Akt / Akt p-MDM2 / p53 / PUMA pROS1 / tROS1 / pSHP2 / pERK / ERK |
|
29854314 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
29854314 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | XL880(100 mg/kg，单一剂量，口服强喂)很大程度上抑制B16F10肿瘤Met的磷酸化和配体(比如，HGFor VEGF)诱导的肝脏中Met和肺中Flk-1/KDR受体磷酸化，两者都能持续24小时。XL880 (30-100 mg/kg，每天一次，口服强喂)处理导致肿瘤负荷减少。30和100 mg/kg XL880处理后，肺表面肿瘤负荷分别减少50%和58%。XL880处理负荷B16F10实体瘤的小鼠也会导致剂量依赖性肿瘤生长抑制，30和100 mg/kg分别导致64%和87%的抑制。对于这两项研究，XL880给药具有良好的耐受性，并且没有显著的体重损失。[1] XL880通过Met可以进一步以HGF的反常信号为作用靶点，同时靶向作用于几个参与肿瘤血管生成的受体酪氨酸激酶。XL880给药2到4小时后，引起人异种移植物中肿瘤出血坏死，96小时(给药5天后)观察到最大肿瘤坏死，导致完全的肿瘤消退。[3] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | B16F10 肿瘤细胞(2×10 5)通过胃部静脉注射植入5到8周大的无胸腺裸鼠(NCr 或 BALB/c) |
| Dosages | 100 mg/kg | |
| Administration | 口服强饲 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00920192 | Completed | Carcinoma Hepatocellular |
GlaxoSmithKline |
August 12 2009 | Phase 1 |
| NCT00742261 | Completed | Solid Tumours |
GlaxoSmithKline |
August 11 2008 | Phase 1 |
| NCT00725764 | Completed | Neoplasms Head and Neck |
GlaxoSmithKline |
August 27 2007 | Phase 2 |
| NCT00725712 | Completed | Neoplasms Gastrointestinal Tract |
GlaxoSmithKline |
March 31 2007 | Phase 2 |
| NCT00743067 | Completed | Solid Tumours |
GlaxoSmithKline |
August 9 2006 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 632.65 | 分子式 | C34H34F2N4O6 |
| CAS号 | 849217-64-7 | SDF | Download Foretinib SDF |
| Smiles | COC1=CC2=C(C=CN=C2C=C1OCCCN3CCOCC3)OC4=C(C=C(C=C4)NC(=O)C5(CC5)C(=O)NC6=CC=C(C=C6)F)F | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (158.06 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
| 澄清溶液 |
30%propylene glycol
5%
65%D5W
|
30.0mg/ml (47.42mM) | 以 1 mL 工作液为例，取300μL100mg/ml的澄清propylene glycol储备液加到50μL Tween 80中，混合均匀使其澄清；然后继续加入650μL D5W定容至 1 mL。工作液请现配现用！ | ||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
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