Decernotinib (VX-509)

Decernotinib (VX-509)是一种有效的且选择性的JAK3抑制剂,Ki 为 2.5 nM,分别比作用于JAK1,JAK2,和 TYK2的选择性高4倍以上。Phase 2/3。

Decernotinib (VX-509) Chemical Structure

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CAS: 944842-54-0

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生物活性

产品描述 Decernotinib (VX-509)是一种有效的且选择性的JAK3抑制剂,Ki 为 2.5 nM,分别比作用于JAK1,JAK2,和 TYK2的选择性高4倍以上。Phase 2/3。
靶点
JAK3 [1] JAK1 [1] JAK1 [1] JAK2 [1] TYK2 [1]
2.5 nM(Ki) 11 nM 11 nM(Ki) 13 nM(Ki) 13 nM(Ki)
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 在HT-2细胞中,Decernotinib抑制IL-2刺激的HT-2 STAT-5磷酸化,人T-细胞胚细胞增殖,和CD40L/IL-4–诱导的B细胞增殖。[1]
激酶实验 激酶活性试验
VX-509对JAK3活性的作用使用放射性试验通过测量重组表达的JAK3激酶域的残余激酶活性评估。试验中各成分的终浓度如下:100 mM HEPES (pH 7.5),10 mM MgCl2,1 mM dithiothreitol (DTT),0.01% BSA,0.25 nM JAK3, 0.25 mg/ml polyE4Y,和5 μM 33P-γ-ATP (200 µCi/µmol)。VX-509的10 mM储备溶液在DMSO中制备,再将其进行其他浓度的稀释。加入底物混合物(100 mM HEPES,10 mM MgCl2,0.5 mg/ml polyE4Y,和10 μM 33P-γ-ATP),并与VX-509储备液混合。反应通过加入酶混合物[100 mM HEPES (pH 7.5),10 mM MgCl2,2 mM DTT,0.02% BSA,0.5 nM JAK3]起始。15分钟后,反应用20%三氯乙酸(TCA)淬灭。将淬灭的反应转移到GF/B过滤板,并用5% TCA洗涤三次。加入Ultimate Gold 闪烁液(50 μl)后,样品在Packard TopCountγ计数器(PerkinElmer)上计数。在这个过程中,捕获的放射性用于测量残基JAK3激酶活性。根据活性相对于VX-509滴定浓度的曲线,Ki值使用Prism软件通过将数据拟合到竞争性紧密结合抑制动力学的方程确定。
细胞实验 细胞系 人B细胞
浓度 ~1 μM
孵育时间 6天
方法 将冷冻纯化的人B细胞解冻,洗涤,并悬浮在完全培养基中。将细胞以2 × 105细胞/孔接种到96孔板。加入VX-509,板在37°C下培育30分钟,随后用10 ng/ml IL-4结合1 μg/ml CD40L进行刺激。在其他两行中加入单独的DMSO,其中一个用IL-4或CD40L (阴性对照)刺激,另外一个用作增殖对照。板在37°C下培育6天。在第6天,细胞用[3H]胸苷脉冲处理7小时,并采集到过滤器中使用PerkinElmer-Wallace β计数器(1205 Betaplate β 液体闪烁计数器)测定反射性。数据用Softmax pro软件分析以产生IC50值。
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 在胶原诱导的关节炎大鼠模型中,VX-509 (50 mg/kg, p.o.)导致裸关节肿胀和爪重量剂量依赖性减轻,并改善爪子组织病理学。在恶唑酮诱导的迟发性过敏小鼠模型中,VX-509 (50 mg/kg, p.o.)显著抑制耳朵水肿。[1]在大鼠HvG模型中,VX-509 (50 mg/kg, p.o.)导致腘淋巴结(PLN)增生剂量依赖性抑制。[2]
动物实验 Animal Models 胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型
Dosages 50 mg/kg q.d.
Administration p.o.
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01886209 Completed
Drug Interactions
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
June 2013 Phase 1
NCT01830985 Completed
Rheumatoid Arthritis
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
April 2013 Phase 2|Phase 3
NCT01754935 Completed
Rheumatoid Arthritis
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
January 2013 Phase 2
NCT01052194 Completed
Rheumatoid Arthritis
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
February 2010 Phase 2

化学信息&溶解度

分子量 392.38 分子式

C18H19F3N6O

CAS号 944842-54-0 SDF Download Decernotinib (VX-509) SDF
Smiles CCC(C)(C(=O)NCC(F)(F)F)NC1=NC(=NC=C1)C2=CNC3=C2C=CC=N3
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 78 mg/mL ( (198.78 mM) ;DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Ethanol : 78 mg/mL (198.78 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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