SAR125844

SAR125844是一种有效的、高选择性的Met (c-Met)激酶抑制剂,对野生型Met (c-Met)激酶具有纳摩尔级活性(IC50=4.2 nM),对H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V和D1228H突变体的IC50分别为0.22, 1.7, 6.5, 65和81 nM。

SAR125844 Chemical Structure

SAR125844 Chemical Structure

CAS: 1116743-46-4

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生物活性

产品描述 SAR125844是一种有效的、高选择性的Met (c-Met)激酶抑制剂,对野生型Met (c-Met)激酶具有纳摩尔级活性(IC50=4.2 nM),对H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V和D1228H突变体的IC50分别为0.22, 1.7, 6.5, 65和81 nM。
靶点
MET H1094Y [2]
(Cell-free assay)
MET Y1235D [2]
(Cell-free assay)
WT MET [2]
(Cell-free assay)
MET M1250T [2]
(Cell-free assay)
TRKA/NTRK1 [2]
(Cell-free assay)
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0.22 nM 1.7 nM 4.2 nM 6.5 nM 39 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性

SAR125844是一种ATP竞争性的和可逆的抑制剂。SAR125844对RON具有中等活性,RON是与MET结构相似的同系物,SAR125844抑制RON的IC50约为740 nM。SAR125844对MET激酶的选择性比对RON高100倍以上。此外,SAR125844还对其他5种激酶具有微弱的抑制活性,IC50小于300 nM,包括TRKA/NTRK1(IC50=39 nM)、TRKB/NTRK2(IC50=280 nM)、PDGFRα-V561D(IC50=55 nM)、AXL(IC50=87 nM)和MER(IC50=105 nM)。在生化实验中,SAR125844对Aurora A和Aurora B的IC50分别为320和820 nM,而在细胞中无活性--SAR125844在没有MET基因扩增的肿瘤细胞系中缺乏抗增殖活性。浓度高达25 μM时,SAR125844对tubulin仍没有活性。在细胞实验中,纳摩尔级浓度的SAR125844可抑制MET的自身磷酸化。在具有MET基因扩增或通路上瘾的细胞系中,SAR125844促进低摩尔浓度的促凋亡和抗增殖活性[2]

细胞实验 细胞系 MKN-45, Hs 746T和SNU-5细胞
浓度 --
孵育时间 1小时
方法

将细胞接种于包被有多聚赖氨酸的96孔板中,培养于完全培养基。用不同浓度的SAR125844处理1小时,然后收集细胞溶解物。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性

在小鼠的药代动力学研究中,SAR125844的口服生物利用度低,约为2%。其Caco-2渗透性中等。在携有异种移植瘤的雌性SCID小鼠中(接种了MET扩增的Hs 746T人源胃肿瘤细胞系),单次静脉注射20 mg/kg的SAR125844,其血浆暴露量为6190 h·ng/mL,清除率CL = 3.1 L/h/kg,分布容积较大(Vss = 4.2 L/kg)。SAR125844可被肿瘤组织快速、持续地吸收,在肿瘤组织中浓度减少的速度也比在血浆中慢。在小鼠、大鼠和狗中,SAR125844的清除率中等。在大鼠和狗中,血浆终末半衰期中等;在小鼠中,半衰期较长。其稳态下分布容积在狗中中等,而在啮齿类动物中较大[1]。在两种MET扩增的人源胃肿瘤移植模型中(SNU-5和Hs 746T),静脉注射SAR125844可引起有效的MET激酶抑制作用,对下游PI3K/AKT和RAS/MAPK通过具有显著的影响。在MET扩增的人源胃肿瘤移植瘤模型中,每天给药或是每隔一天给药(耐受浓度),SAR125844可促进浓度依赖性的肿瘤消退,而不引起体重的减少[2]

动物实验 Animal Models 8-10周龄SCID雌性小鼠
Dosages 20 mg/kg
Administration i.v.
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02435121 Completed
Neoplasm Malignant
Sanofi
November 2015 Phase 2
NCT01657214 Completed
Neoplasm Malignant
Sanofi
September 2012 Phase 1
NCT01391533 Completed
Malignant Solid Tumors
Sanofi
July 2011 Phase 1

化学信息&溶解度

分子量 550.63 分子式

C25H23FN8O2S2

CAS号 1116743-46-4 SDF --
Smiles C1COCCN1CCNC(=O)NC2=NC3=C(S2)C=C(C=C3)SC4=NN=C5N4N=C(C=C5)C6=CC=C(C=C6)F
储存条件(自收到货起) 3年 -20°C 粉状

体外溶解度
批次:

DMSO : 11 mg/mL ( (19.97 mM) ;DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : ˂1 mg/mL

Ethanol : ˂1 mg/mL

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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