Pinometostat (EPZ5676)
Pinometostat (EPZ5676)是一种蛋白甲基转移酶DOT1L的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争性抑制剂，无细胞试验中Ki为80 pM，比作用于所有其他测试的PMTs选择性高37000倍以上，抑制肿瘤中H3K79甲基化。Phase 1。
Pinometostat (EPZ5676) Chemical Structure
CAS: 1380288-87-8
产品质控
批次：
纯度：
99.99%
99.99
常与Pinometostat (EPZ5676)一起在实验中被使用的化合物
Pinometostat和Bay K 8644，以及其他因子，共同构成一种可促进3D皮质类器官神经元成熟的cocktail。
Pinometostat和GSK2879552，以及其他因子，共同构成一种可促进3D皮质类器官神经元成熟的cocktail。
Pinometostat通过影响DOT1L依赖的RAF1和BRAF调控来增强Sorafenib对MLL-r和non-MLL-r白血病细胞的疗效。
Pinometostat和Trametinib联合治疗可增强对DOT1L抑制敏感和耐药的细胞系的抑制作用。
Raimondi A, et al. Mol Cancer Ther (2015) 14 (12_Supplement_2): B82.
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相关信号通路图
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| MOLM13 | Function assay | 72 hrs | Inhibition of DOT1L in human MOLM13 cells assessed as suppression of HoxA9 gene after 72 hrs by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.052 μM. | 28337327 | |
| MV4-11 | Antiproliferative assay | 6 hrs | Antiproliferative activity against human MV4-11 cells harboring MLL-AF4 treated for 6 hrs measured after 8 days by Celltiter-Glo reagent based assay, IC50 = 0.015 μM. | 28337327 | |
| HeLa | Function assay | 72 hrs | Inhibition of DOT1L in human HeLa cells assessed as reduction in H3K79me2 level after 72 hrs by ELISA, IC50 = 0.007 μM. | 28337327 | |
| MV4-11 | Function assay | 4 days | Inhibition of DOT1L in human MV4-11 cells expressing MLL-AF4 assessed as reduction of H3K79me2 level after 4 days by ELISA method | 25406853 | |
| THP1 | Proliferation assay | Antiproliferative activity against human THP1 cells containing MLL-AF9, EC50=4 nM | 23879463 | ||
| MOLM13 | Proliferation assay | Antiproliferative activity against human MOLM13 cells containing MLL-AF9, EC50=4 nM | 23879463 | ||
| MV4-11 | Proliferation assay | Antiproliferative activity against human MV4-11 cells containing MLL-AF4, EC50=4 nM | 23879463 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Pinometostat (EPZ5676)是一种蛋白甲基转移酶DOT1L的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争性抑制剂，无细胞试验中Ki为80 pM，比作用于所有其他测试的PMTs选择性高37000倍以上，抑制肿瘤中H3K79甲基化。Phase 1。 | ||
|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | EPZ-5676减少了MV4-11细胞中H3K79双甲基化，IC50是2.6 nM。EPZ-5676浓度和时间依赖性降低H3K79甲基化，而对其他组蛋白位点无作用，这导致在MLL重排的白血病细胞中抑制的关键靶的MLL基因并选择性的凋亡细胞杀伤。EPZ-5676抑制MLL-AF4重新排列细胞系MV4-11的增殖，IC50为9 nM。 |
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|---|---|---|---|---|
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | p-p65 / p65 / NFATc1 CDK6 / BCL11A / Bcl-2 / RUNX1 / MEF2C / H3K79me3 / H4 |
|
29348610 | |
| Immunofluorescence | NFATc1 |
|
29348610 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在MLL重排的白血病异种移植模型中，EPZ-5676连续静脉滴注21天后导致剂量依赖性的抗肿瘤活性。在最高剂量为70.5毫克/公斤/天时，肿瘤完全消退后治疗停止，长达32天都没有肿瘤再生长。在EPZ-5676治疗的大鼠中，无显著体重减轻或明显毒性出现。 |
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|---|---|---|
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT02141828 | Completed | Leukemia|Acute Myeloid Leukemia|Acute Lymphocytic Leukemia|Acute Leukemias |
Epizyme Inc.|Celgene Corporation|Ipsen |
May 2014 | Phase 1 |
| NCT01684150 | Completed | Acute Myeloid Leukemia|Acute Lymphoblastic Leukemia|Myelodysplastic Syndrome|Myeloproliferative Disorders |
Epizyme Inc.|Celgene|Ipsen |
September 2012 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 562.71 | 分子式 | C30H42N8O3 |
| CAS号 | 1380288-87-8 | SDF | Download Pinometostat (EPZ5676) SDF |
| Smiles | CC(C)N(CC1C(C(C(O1)N2C=NC3=C(N=CN=C32)N)O)O)C4CC(C4)CCC5=NC6=C(N5)C=C(C=C6)C(C)(C)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (177.71 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 25 mg/mL (44.42 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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常见问题及建议解决方法
问题 1:
Is the vehicle 30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol recommended for in vivo use?
回答：
S7062 EPZ-5676 in 30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol at 30 mg/ml is a suspension. For injection, 2% DMSO/30% PEG 300/5% Tween 80/ddH2O at 5 mg/ml is suitable.
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