AEE788 (NVP-AEE788)

AEE788 (NVP-AEE788)是一种有效的EGFRHER2/ErbB2抑制剂,IC50分别为2 nM和6 nM,对VEGFR2/KDR, c-Abl, c-Src,和Flt-1作用效果稍弱,对Ins-R, IGF-1R, PKCα和CDK1没有抑制作用。Phase 1/2。

AEE788 (NVP-AEE788) Chemical Structure

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CAS: 497839-62-0

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相关信号通路图

EGFR抑制剂选择性比较

抑制剂名称 引文数量 EGFR/ErbB1 HER2/ErbB2 ErbB3 ErbB4 mutant EGFR 其他靶点
Erlotinib HCl 552
Gefitinib 736
Lapatinib Ditosylate 139
Afatinib 413
Saracatinib (AZD0530) 299 c-Src,LCK,c-YES
Vandetanib 111 VEGFR2,VEGFR3
Neratinib 102 KDR,Src
Canertinib (CI-1033) 48
Lapatinib 480
AG-490 132 JAK2 (V617F)
CP-724714 108
Dacomitinib 90
WZ4002 34
Sapitinib (AZD8931) 48
CUDC-101 23 HDAC,HDAC1,HDAC6
AG-1478 97
PD153035 HCl 17
Pelitinib (EKB-569) 11 Src,MEK/ERK,Raf
AEE788 (NVP-AEE788) 13 c-Abl,FLT1,c-Fms
AC480 (BMS-599626) 10
AP26113-analog (ALK-IN-1) 4 ALK,IGF1R,INSR
DesMethyl Erlotinib (OSI-420) HCl 22
WZ3146 2
Allitinib tosylate 16
Rociletinib (CO-1686) 36
Varlitinib 8
Icotinib (BPI-2009H) 9
TAK-285 4 MEK1,Aurora B,LCK
WHI-P154 11 VEGFR,Src,JAK3
Daphnetin 4 PKA,PKC
PD168393 6
CNX-2006 2
Tyrphostin 9 1 PDGFR
AG-18 1
4-AMino-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyriMidine 0
O-Demethyl-Gefitinib 0
AST-1306 0
ErbB2 inhibitor 0
Tuxobertinib (BDTX-189) 2 RIPK2,BLK
Epertinib hydrochloride 0
JND3229 0 EGFR C797S
BI-4020 1
Tyrphostin AG-528 0
AG 556 0
Canertinib dihydrochloride 8
EGFR Inhibitor 3 Microtubules
Gefitinib-based PROTAC 3 0
SU5214 0 VEGFR2
RG 13022 0
TQB3804 0
zipalertinib (TAS6417) 3 TXK,BMX
Pyrotinib dimaleate 4
PD153035 14
AG 494 0
AG 555 0
Theliatinib (HMPL-309) 0
Avitinib (Abivertinib) 2 JAK3,BTK
Lazertinib 7 Del19,L85R
Gefitinib hydrochloride 239
Cetuximab (anti-EGFR) 49
Lifirafenib (BGB-283) 6 WT A-RAF,C-RAF (Y340/341D),BRAF(V600E)
Nazartinib (EGF816) 6
Brigatinib 37 ALK,ROS1,FLT3
Tucatinib 21 p95 HER2
Zorifertinib (AZD3759) 6
Afatinib Dimaleate 167
Erlotinib 607
CL-387785 (EKI-785) 5
Poziotinib 34
Osimertinib (AZD9291) 412
AZ5104 4 BLK,ACK1,BRK
AV-412 free base 0
HER2-Inhibitor-1 1
WZ8040 2
Genistein 32 topo II
BDTX-1535 0
Falnidamol 0
BLU-945 0
(S)-Sunvozertinib ((S)-DZD9008) 1
CH7233163 0
Licochalcone D 0 PARP,Caspase,Met
Alflutinib (Furmonertinib) mesylate 2 CYP3A4
(Rac)-JBJ-04-125-02 0
Mobocertinib (TAK788) 3
Tyrphostin AG30 (AG30) 0
AG-1557 0
AG99 0
MTX-211 2 PI3K
RG14620 0 ABCG2
Almonertinib (HS-10296) 2
Cyasterone 1
Osimertinib mesylate 108
Norcantharidin 3 c-Met
Naquotinib(ASP8273) 1
EAI045 2
Lidocaine hydrochloride 2
Olmutinib (BI 1482694) 5 BTK
Butein 2
Chrysophanic Acid 3 mTOR
EGCG ((-)-Epigallocatechin Gallate) 41 FASN,DNMT,telomerase
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1. 鼠标悬停在“+”上可以显示相关IC50的具体数值。"+"越多,抑制作用越强。2. "✔"表示该化合物对相应的亚型有抑制作用,但抑制强度暂时没有相关数据。

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
Jeko B cells Function assay 2 h Inhibition of PI3Kdelta in human Jeko B cells assessed as inhibition of Akt phosphorylation after 2 hrs, IC50=0.017 μM 25514658
Huh7 Cytotoxicity assay Cytotoxicity against human hepatocellular carcinoma cell line (Huh7), CC50=27.83 Μm 18579783

生物活性

产品描述 AEE788 (NVP-AEE788)是一种有效的EGFRHER2/ErbB2抑制剂,IC50分别为2 nM和6 nM,对VEGFR2/KDR, c-Abl, c-Src,和Flt-1作用效果稍弱,对Ins-R, IGF-1R, PKCα和CDK1没有抑制作用。Phase 1/2。
特性 AEE788是新合成的口服小分子多靶点激酶抑制剂。
靶点
EGFR [1]
(Cell-free assay)
HER2/ErbB2 [1]
(Cell-free assay)
c-Abl [1]
(Cell-free assay)
FLT1 [1]
(Cell-free assay)
c-Fms [1]
(Cell-free assay)
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2 nM 6 nM 52 nM 59 nM 60 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 AEE788也抑制KDR, c-Abl, c-Src,和Flt-1,IC50为50-80 nM。AEE788对ErbB-4, PDGFR-β, Flt-3, Flt-4, RET,和c-Kit没有作用效果,也不抑制Ins-R, IGF-1R, PKC-α,和PKA。AEE788作用于A431细胞,有效抑制EGFR磷酸化,IC50为11 nM。AEE788作用于CHO细胞和BT-474细胞,分别抑制KDR和ErbB2的磷酸化, 对A31细胞PDGF诱导的磷酸化作用没有影响。AEE788抑制NCI-H596, MK, BT-474,和SK-BR-3细胞增殖,IC50分别为78, 56, 49和381 nM。AEE788也抑制EGFR突变包括32D/EGFR和32D/EGFRvIII促进的细胞增殖。AEE788 也抑制EGF和VEGF促进的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖,IC50分别为43和155 nM。[1] AEE788 作用于人类皮肤SCC细胞系(Colo16, HaCaT, SRB1,和SRB12细胞)抑制EGFR, VEGFR-2, Akt, 和MAPK的磷酸化, 导致生长得到抑制,且诱导凋亡。[2]AEE788为0.2-1.0μM时,作用于HT29细胞,抑制 EGFR和Akt的磷酸化。[3]AEE788作用于髓母细胞瘤细胞系,抑制细胞增殖,抑制EGF和神经调节蛋白诱导的HER1, HER2, 和HER3激活。AEE788 作用于对化学剂敏感且抗化学剂的髓母细胞瘤细胞时抑制生长。[4]
激酶实验 蛋白激酶实验
使用重组谷胱甘肽S转移酶融合的激酶域在96孔板(30 μL)上进行激酶反应,持续15-45分钟。使用[γ33P]ATP 作为磷酸供体,多聚GluTyr-(4:1)肽作为受体,蛋白激酶C-α, CDK1/cycB和蛋白激酶A分别作为是硫酸精鱼蛋白(200 μg/mL),组蛋白H1(100μg/mL),和七肽 Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly,且作为肽底物。每种最佳激酶实验ATP浓度按如下选择:1.0 μM (c-Kit, c-Met, c-Fms, c-Raf-1,和RET), 2.0 μM (EGFR, ErbB2, ErbB3, 和ErbB4), 5.0 μM(c-Abl), 8.0 μM (Flt-1, Flt-3, Flt-4, Flk, KDR, FGFR-1, 和 Tek), 10.0 μM (PDGFRβ, 蛋白激酶C-α, 和CDK 1), 和20.0 μM (c-Src和蛋白激酶A)。加入20 μL 125 mMEDTA终止反应。30μL(c-Abl,c-Src,IGF-1R,RET-Men2A,和RET-Men2B)或40 μL (所有其他激酶)反应混合物转移到Immobilon-聚二氟乙烯膜,用0.5% H3PO4 预浸,装在真空管中。用200 μL 0.5% H3PO4冲洗,转移膜,用1.0% H3PO4 洗四次,用乙醇洗一次。烘干膜,计数,置于Packard TopCount 96孔板上,每孔加入10 μL Microscint。分析抑制百分率的回归曲线和至少三次平行实验数值的平均值计算IC50值。
细胞实验 细胞系 T24, BT-474, SK-BR-3, 和NCI-H596细胞
浓度 10 μM左右
孵育时间 4或6天
方法 细胞按每孔1.5×103个接种在96孔板上,37oC下温育过夜, 实验第一天加入AEE788稀释液,最高浓度为10 μM。再次温育4(T24)或6 (BT-474, SK-BR-3, 和NCI-H596)天, 细胞和3.3% v/v戊二醛混合,用水冲洗,用0.05% w/v 亚甲基蓝染色。用3% HCl洗去染料,使用SpectraMax 340分光光度计在665 nm处测定吸光值。使用精确的曲线拟合测定IC50值。
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 AEE788作用于NCI-H596或DU145移植瘤模型,抑制肿瘤生长, 只轻微改变体重,这种作用存剂量依赖性。AEE788按50mg/kg剂量作用于NeuT/ErbB2 GeMag模型诱导肿瘤衰退达57%。AEE788作用于A431肿瘤和GeMag 肿瘤,分别有效抑制EGF诱导的EGFR磷酸化和ErbB2磷酸化。AEE788抑制VEGF诱导的血管生成,这样作用存在剂量依赖性,但是不会抑制FGF诱导的血管生成。[1] AEE788按50 mg/kg剂量作用于Colo16移植瘤,抑制54%肿瘤生长, 因为EGFR, VEGFR, Akt,和MAPK的磷酸化得到抑制。[2] AEE788按50 mg/kg剂量作用于盲肠和腹膜,也抑制肿瘤生长,抑制50%以上,且作用于移植在裸鼠盲肠的HT29细胞时,降低淋巴癌转移的发生率,抑制达70%,对体重没有影响。AEE788 作用于HT29盲肠癌,明显降低pEGFR和pVEGFR 的表达水平,但是不改变EGF, VEGF, EGFR, 或VEGFR的表达水平。和CPT-11联用, AEE788明显抑制淋巴癌转移 [3] AEE788抑制 Daoy, DaoyPt, 和DaoyHER2 移植瘤的生长,抑制分别达51%, 45%,和72%。[4] AEE788作用于K562肿瘤细胞,可以促进 LBH589调节的活性氧簇的产生,可以增强凋亡。[5]
动物实验 Animal Models 携带NCI-H596, DU145, A431, B16和致癌的转染NeuT的HC11细胞的雌性BALB/c裸鼠
Dosages 50 mg/kg
Administration 口服处理
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00107237 Completed
Brain and Central Nervous System Tumors
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
October 2003 Phase 1|Phase 2
NCT00118456 Completed
Cancer
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
July 2003 Phase 1

化学信息&溶解度

分子量 440.58 分子式

C27H32N6

CAS号 497839-62-0 SDF Download AEE788 (NVP-AEE788) SDF
Smiles CCN1CCN(CC1)CC2=CC=C(C=C2)C3=CC4=C(N3)N=CN=C4NC(C)C5=CC=CC=C5
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 88 mg/mL ( (199.73 mM) ;DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器
澄清溶液
30% 0.5% 5%propylene glycol
30.0mg/ml (68.09mM) 以 1 mL 工作液为例,取300μL100mg/ml的澄清PEG400储备液加到5μLTween80中,混合均匀使其澄清;向上述体系中加入50μL Propylene glycol,混合均匀使其澄清;然后继续加入645μL ddH2O定容至 1 mL。工作液请现配现用!

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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