Canertinib (CI-1033)

别名: PD183805 中文名称：卡奈替尼

目录号：S1019 Purity: 99.99%

Canertinib (CI-1033, PD183805)是一种泛ErbB抑制剂，作用于EGFR和ErbB2，IC50分别为1.5 nM和9.0 nM，但对PDGFR，FGFR，InsR，PKC，和CDK1/2/4等均无抑制活性。Phase 3。

Canertinib (CI-1033) Chemical Structure

CAS: 267243-28-7

规格	价格	库存
10mg	570.85	现货
25mg	1373.41	现货
50mg	2223.99	现货
100mg	3849.3	现货
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细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	给药浓度	孵育时间	活性描述	文献信息
human A431 cells	Function assay	1 μM	1 h	Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis	24900594
human LNCaP cells	Function assay	10 μM	2 h	Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis	18667312
human HCC827 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM	22339342
human BT474 cells	Proliferation assay		3 days	Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM	19028424
human HN5 cells	Proliferation assay		3 days	Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM	19028424
human NCI-H1975 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM	22339342
human A431 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM	22339342
human A549 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM	22339342
human HL7702 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM	22339342
NCI-H1975 cells	Growth inhibition assay		48 h	Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay	24900594
A431 cells	Function assay			Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM	10753475
MDA-MB 453 cells	Function assay			Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM	10753475
mouse BAF3 cells	Function assay			Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM	18667312
mouse BAF3 cells	Function assay			Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM	18667312
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生物活性

产品描述

特性

CI-1033是第一个应用到临床实验的不可逆抑制剂，已经成为未来研发的模板。

靶点

EGFR ^[1] (Cell-free assay)	ErbB2 ^[1] (Cell-free assay)
1.5 nM	9.0 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	CI-1033作用于MDA-MB 453细胞，有效抑制 erbB2自磷酸化作用，这种抑制作用是不可逆的。CI-1033作用于Caco-2细胞具有高渗透性。^[1] CI-1033单独作用于MDA-MB-453细胞，明显抑制组成型激活的 Akt和MAPK,且增强p27表达。CI-1033联用作用于MDA-MB-453细胞，抑制Akt,阻断MAPK磷酸化的激活, 且促进p38磷酸化。^[2] CI-1033高特异性作用于erbB受体家族，但是50 μM时对PGFR, FGFR或IR也没作用效果。CI-1033有效抑制表达EGFR的A431细胞，IC50为7.4 nM。CI-1033阻断heregulin刺激的erbB2, erbB3,和erbB4的酪氨酸磷酸化，IC50分别为5, 14,和10 nM。CI-1033也抑制对heregulin 有反应的pp62c-fos表达。^[3]CI-1033在HER2激酶的ATP结合位点共价修饰Cys773，且增强成熟和未成熟的ErbB-2分子的断裂。^[4] CI-1033明显降低EGFR在酪氨酸845和1068位点处的磷酸化。这两个位点分别对Src和Ras/MAPK信号有反应。CI-1033浓度为3 µM或更高时，在酪氨酸877和1248位点处使Her-2去磷酸化。CI-1033可抑制EGFR内化，且使原代内化细胞的凋亡率升高。^[5] CI-1033浓度为0.1 nM时明显抑制TT, TE2, TE6 和TE10细胞增殖。^[6]
激酶实验	激酶实验
激酶实验	在96孔板上进行酶实验测定IC50值。全部体积为0.1 mL，包含20 mM Hepes, pH 为7.4, 50 mM钒酸钠, 40 mM Mgcl₂, 10 μM ATP(含0.5 mCi [³²P]ATP), 20 mg多聚谷氨酸/酪氨酸, 10 ng EGFR酪氨酸激酶, 和CI-1033的适当稀释液。除了ATP，全部加到孔中，板在25^oC下震荡温育10分钟。加入[³²P]ATP反应开始,在25^oC下温育10分钟。加入0.1 mL 20%三氯醋酸(TCA)终止反应。在4^oC下保持至少15分钟，沉淀底物。用0.2 mL 10% TCA冲洗，冲洗5次，然后用Wallac β 计数板测定³²P渗透率.
细胞实验	细胞系	TT, TE2, TE6和TE10细胞系
	浓度	0.1-5.0 nM
	孵育时间	1, 3, 5,7天
	方法	1 × 10⁴个细胞接种在24孔板的每孔中，在含10% FBS的DMEM或RPMI-1640培养基中过夜。第二天早上，用指定浓度(0.1-5.0 nM)CI-1033在特定时期(1, 3, 5和 7天)处理细胞。处理后，计数细胞。在不同时期按公式：处理细胞数/对照细胞数×100，计算增殖百分数。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
	Western blot	pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT		25686822
	Growth inhibition assay	Cell viability		28638122

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	5 mg/kg CI-10335作用于携带A431移植瘤的裸鼠具有显著活性。^[1] CI-1033 (每天处理20到80 mg/kg/) 作用于H125 移植瘤模型，使肿瘤衰退。^[3] 对携带TT,TE6和TE10移植瘤的裸鼠，口服处理CI-1033，明显抑制生长, 但没有动物死亡，且体重下降<10% 。^[6]
动物实验	Animal Models	携带A431移植瘤的裸鼠
	Dosages	~18 mg/kg.
	Administration	口服

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT00050830	Completed	Lung Neoplasms	Pfizer	January 2003	Phase 2
NCT00174356	Completed	Carcinoma Non-Small Cell Lung	Pfizer	December 2002	Phase 1
NCT00051051	Completed	Breast Neoplasms	Pfizer	December 2002	Phase 2

参考文献
[1] Smaill JB et al. J Med Chem. 2000; 43(7): 1380-1397. [2] Nelson JM et al. J Biol Chem. 2001; 276(18): 14842-14827. [3] Slichenmyer WJ et al. Semin Oncol. 2001; 28(5 Suppl 16): 80-85. [4] Citri A et al. EMBO J. 2002; 21(10): 2407-2417. [5] Hughes DP et al. Pediatr Blood Cancer. 2006; 46(5): 614-623. [6] Ako E et al. Oncol Rep. 2007; 17(4): 887-893. [7] Erlichman C, et al. Cancer Res, 2001, 61(2), 739-748. + 展开

参考文献

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化学信息&溶解度

分子量	485.94	分子式	C₂₄H₂₅ClFN₅O₃
CAS号	267243-28-7	SDF	Download Canertinib (CI-1033) SDF
Smiles	C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

4-Methylpyridine : 100 mg/mL (205.78 mM)

DMSO : Insoluble ( ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : 22 mg/mL (45.27 mM)

DMSO : 2 mg/mL ( (4.11 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : 9 mg/mL (18.52 mM)

DMSO : 2 mg/mL ( (4.11 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute CI-1033 (Catalog No.S1019) for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of CI-1033.)

回答：
The compound in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml is suspension. It’s fine for oral gavage.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

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