Zorifertinib (AZD3759)
Zorifertinib (AZD3759)是一种有效的，具有口服活性的，CNS-渗透性EGFR抑制剂，对EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分别为0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。Phase 1。
Zorifertinib (AZD3759) Chemical Structure
CAS: 1626387-80-1
产品质控
批次：
纯度：
99.87%
99.87
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细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| H3255 cells | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative against human H3255 cells expressing EGFR L858R mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.007 μM | 26313252 | |
| PC9 cells | Function assay | Inhibition of EGFR exon19 deletion mutant phosphorylation in human PC9 cells, IC50=0.0074 μM | 26313252 | ||
| H838 cells | Function assay | Inhibition of EGFR phosphorylation in human H838 cells, IC50=0.0645 μM | 26313252 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Zorifertinib (AZD3759)是一种有效的，具有口服活性的，CNS-渗透性EGFR抑制剂，对EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分别为0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。Phase 1。 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 在H3255 (L858R)细胞中，AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50为7.2 nM。AZD3759对pEGFR通路和EGFR突变基因衍生的细胞PC-9和H3255的增殖表现出抑制作用，IC50分别为7.7 nM和7 nM，对H838细胞的增殖没有活性。[1] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 作用于EGFR酶的化合物的IC50测定 | |||
| 化合物对EGFR WT和突变体酶的抑制活性使用CisBio均相时间分辨荧光法(HTRF, Cat No. 62TK0PEJ)根据制造商说明进行评估。试验中使用的最终酶浓度分别为0.1 nM(EGFR野生型)，0.03 nM(L858R)，和0.026 nM(Exon19Del)，对应于EGFR酶的Km值，使用的相应ATP分别为0.8 μM，4 μM 和 25 μM。简而言之，3 μL ATP 和2 μM TK生物素-多肽底物在连续稀释的化合物存在和缺乏的条件下，于室温环境中在384孔Greiner白色聚苯乙烯测试板中进行培养。加入3 μL能够使底物多肽磷酸化的激酶起始反应，试验缓冲液包含1 mM DTT，5 mM MgCl2，1 mM MnCl2，和0.01% CHAPS。培育30分钟后，加入6 μl检测试剂混合物停止反应，检测试剂中包含250 nM Strep-XL665 和在检测缓冲液中稀释的TK Ab铕穴合物。将板培育1小时，然后使用Perkin Elmer 的EnVision多标阅读器根据标准HTRF设置，激发波长为320 nm，分别在615 nm和665 nm下测量荧光。计算出的665 nm/615 nm下的信号比与酶活性成比例。对每个激酶产生50%抑制的化合物浓度(IC50)使用四参数拟合计算。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | PC-9 (exon 19Del)，H3255 (L858R) 和 H838 (wt) 细胞 | ||
| 浓度 | ~30 mM | |||
| 孵育时间 | 72小时 | |||
| 方法 | 细胞增殖使用MTS方法测定。简而言之，将细胞接种到96孔板(以在72小时试验期间允许其以对数生长的密度接种)，并在37 °C和 5% CO2下培育过夜。然后细胞在30-0.0003 mM浓度范围内的化合物中暴露72小时。对于MTS端点，细胞增殖通过CellTiter Aqueous非放射性细胞增殖试验试剂根据制造商方案测量。吸光度通过Tecan Ultra的仪器测量。进行给药前测量，将处理细胞的生长减少为未处理细胞一半所需的浓度(GI50)值使用吸光率读数测定。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | AZD3759在狗体内表现出良好的口服活性，并且能够广泛渗透到猴子大脑中。在脑转移性PC-9 (Exon19Del)模型中，AZD3759 (15 mg/kg)引起显著的剂量依赖性抗肿瘤作用。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 负荷PC-9 (Exon19Del)肿瘤的小鼠 |
| Dosages | ~15 mg/kg | |
| Administration | p.o. | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT02228369 | Completed | EGFR Mutation Positive Advanced Non Small Cell Lung Cancer |
AstraZeneca |
November 5 2014 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 459.90 | 分子式 | C22H23ClFN5O3 |
| CAS号 | 1626387-80-1 | SDF | Download Zorifertinib (AZD3759) SDF |
| Smiles | CC1CN(CCN1C(=O)OC2=C(C=C3C(=C2)C(=NC=N3)NC4=C(C(=CC=C4)Cl)F)OC)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 91 mg/mL ( (197.86 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 20 mg/mL (43.48 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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