Avitinib (Abivertinib)

别名: AC0010 中文名称:艾维替尼

Avitinib (Abivertinib)是不可逆的EGFR抑制剂,对于突变型EGFR具有选择性,对EGFR L858R/T790M双突变体的IC50为0.18 nM,是对野生型EGFR效力的近43倍(IC50=7.68 nM for WT EGFR)。Avitinib具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。

Avitinib (Abivertinib) Chemical Structure

Avitinib (Abivertinib) Chemical Structure

CAS: 1557267-42-1

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Avitinib (Abivertinib)相关产品

相关信号通路图

EGFR抑制剂选择性比较

抑制剂名称 引文数量 EGFR/ErbB1 HER2/ErbB2 ErbB3 ErbB4 mutant EGFR 其他靶点
Erlotinib HCl 554
Gefitinib 737
Lapatinib Ditosylate 141
Afatinib 419
Saracatinib (AZD0530) 300 c-Src,LCK,c-YES
Vandetanib 112 VEGFR2,VEGFR3
Neratinib 104 KDR,Src
Canertinib (CI-1033) 48
Lapatinib 482
AG-490 132 JAK2 (V617F)
CP-724714 108
Dacomitinib 92
WZ4002 34
Sapitinib (AZD8931) 49
CUDC-101 23 HDAC,HDAC1,HDAC6
AG-1478 98
PD153035 HCl 17
Pelitinib (EKB-569) 11 Src,MEK/ERK,Raf
AEE788 (NVP-AEE788) 13 c-Abl,FLT1,c-Fms
AC480 (BMS-599626) 10
AP26113-analog (ALK-IN-1) 4 ALK,IGF1R,INSR
DesMethyl Erlotinib (OSI-420) HCl 23
WZ3146 2
Allitinib tosylate 16
Rociletinib (CO-1686) 37
Varlitinib 8
Icotinib (BPI-2009H) 10
TAK-285 4 MEK1,Aurora B,LCK
WHI-P154 11 VEGFR,Src,JAK3
Daphnetin 4 PKA,PKC
PD168393 6
CNX-2006 2
Tyrphostin 9 1 PDGFR
AG-18 1
4-AMino-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyriMidine 0
O-Demethyl-Gefitinib 0
AST-1306 0
ErbB2 inhibitor 0
Tuxobertinib (BDTX-189) 2 RIPK2,BLK
Epertinib hydrochloride 0
JND3229 0 EGFR C797S
BI-4020 1
Tyrphostin AG-528 0
AG 556 0
Canertinib dihydrochloride 8
EGFR Inhibitor 3 Microtubules
Gefitinib-based PROTAC 3 0
SU5214 0 VEGFR2
RG 13022 0
TQB3804 0
zipalertinib (TAS6417) 3 TXK,BMX
Pyrotinib dimaleate 4
PD153035 14
AG 494 0
AG 555 0
Theliatinib (HMPL-309) 0
Avitinib (Abivertinib) 3 JAK3,BTK
Lazertinib 8 Del19,L85R
Gefitinib hydrochloride 240
Cetuximab (anti-EGFR) 50
Lifirafenib (BGB-283) 6 WT A-RAF,C-RAF (Y340/341D),BRAF(V600E)
Nazartinib (EGF816) 6
Brigatinib 40 ALK,ROS1,FLT3
Tucatinib 22 p95 HER2
Zorifertinib (AZD3759) 6
Afatinib Dimaleate 168
Erlotinib 611
CL-387785 (EKI-785) 5
Poziotinib 34
Osimertinib (AZD9291) 414
AZ5104 4 BLK,ACK1,BRK
AV-412 free base 0
HER2-Inhibitor-1 1
WZ8040 2
Genistein 33 topo II
BDTX-1535 0
Falnidamol 0
BLU-945 0
(S)-Sunvozertinib ((S)-DZD9008) 1
CH7233163 0
Licochalcone D 0 PARP,Caspase,Met
Alflutinib (Furmonertinib) mesylate 2 CYP3A4
(Rac)-JBJ-04-125-02 0
Mobocertinib (TAK788) 3
Tyrphostin AG30 (AG30) 0
AG-1557 0
AG99 0
MTX-211 2 PI3K
RG14620 0 ABCG2
Almonertinib (HS-10296) 3
Cyasterone 1
Osimertinib mesylate 109
Norcantharidin 3 c-Met
Naquotinib(ASP8273) 1
EAI045 2
Lidocaine hydrochloride 2
Olmutinib (BI 1482694) 6 BTK
Butein 2
Chrysophanic Acid 3 mTOR
EGCG ((-)-Epigallocatechin Gallate) 42 FASN,DNMT,telomerase
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1. 鼠标悬停在“+”上可以显示相关IC50的具体数值。"+"越多,抑制作用越强。2. "✔"表示该化合物对相应的亚型有抑制作用,但抑制强度暂时没有相关数据。

生物活性

产品描述 Avitinib (Abivertinib)是不可逆的EGFR抑制剂,对于突变型EGFR具有选择性,对EGFR L858R/T790M双突变体的IC50为0.18 nM,是对野生型EGFR效力的近43倍(IC50=7.68 nM for WT EGFR)。Avitinib具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。
靶点
JAK3 [1]
(Cell-free assay)
EGFR L858R/T790M [1]
(Cell-free assay)
BTK [1]
(Cell-free assay)
0.09 nM 0.18 nM 0.4 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性

AC0010选择性抑制活化EGFR和EGFR(T790M)突变体,其效力比对野生型的高298倍以上。在NCI-H1975和NIH/3T3_TC32T8细胞中,AC0010选择性抑制突变EGFR的磷酸化,IC50分别为7.3 nM和2.8 nM,这比AC0010在A431细胞中抑制野生型EGFR磷酸化更为敏感,约是115和298倍。在NCI-H1975细胞中,AC0010有效地抑制EGFR-Tyr1068磷酸化,在NCI-H1975和A431细胞中的选择性比值为65倍。除了抑制EGFR-Tyr1068磷酸化,AC0010还抑制下游靶点Akt和ERK1/2的磷酸化。在检测选择性实验中,浓度为1 μM的AC0010对33种激酶(共349种待测激酶)有超过80%的抑制效力,这些激酶包括JAK3、BTK和TEC家族成员。然而,在细胞实验中,AC0010对这些激酶的抑制效力远低于在酶活实验中的抑制效力。在BTK和JAK3的相关细胞实验中,IC50分别为59 nM和360 nM。在另一包含55种分子靶标(受体、离子通道、转运体)的库中,浓度为1 μM的AC0010抑制对其中5个靶点的放射性配体结合产生抑制作用且抑制效力超过50%,包括Adenosine A3、L型钙离子通道(Cav1.2)、多巴胺转运体、5-HT2A和5-HT2B。然后在细胞功能实验中,AC0010对这5个靶点没有抑制作用[1]

细胞实验 细胞系 NCI-H1975, HCC827, A431和NIH/3T3_TC32T8细胞
浓度 --
孵育时间 72 h
方法

将细胞接种于96孔板,孵育24小时,用化合物处理72小时。通过WST-1检测细胞活力。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性

在移植瘤模型中,口服AC0010(500 mg/kg/天)超过143天可导致具有活化EGFR和T90M突变的肿瘤发生完全消退。而在药代动力学研究中,在NCI-H1975移植瘤模型中,静脉注射以10 mg/kg AC0010,整体清除率和分布容量分别为5.91 L/h/kg和14.76 L/kg,其终末半衰期约为1.73小时,说明AC0010可快速分布至各组织,包括肿瘤组织。口服12.5 mg/kg, 50 mg/kg和200 mg/kg(1天或连续8天),AC0010在血浆中最高浓度的出现时间约为给药后1-2小时,口服生物利用度为15.9-41.1%。在动物模型中,暂未发现AC0010及其代谢物的脱靶效应和对皮肤的损伤[1]。在具有EGFR T790m(+) NSCLC的患者中,Avitinib耐受性良好且有效,其在脑脊液中浓度低,血脑屏障穿透力弱,但对脑转移瘤具有良好的控制力[2]

动物实验 Animal Models Nu/Nu裸鼠
Dosages 12.5 mg/kg, 50 mg/kg 和 500 mg/kg
Administration 口服
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03060850 Unknown status
B-cell Lymphoma
Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.
March 17 2017 Phase 1
NCT03001609 Completed
Carcinoma Non-Small-Cell Lung
Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.
November 2016 Phase 1
NCT02448251 Terminated
Non Small Cell Lung Cancer
ACEA Therapeutics Inc.
May 2015 Phase 1
NCT02274337 Unknown status
Non-Small Cell Lung Cancer
Sun Yat-sen University|Acea Bio (Hangzhou) Co. Ltd.|Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.
September 2014 Phase 1|Phase 2

化学信息&溶解度

分子量 487.53 分子式

C26H26FN7O2

CAS号 1557267-42-1 SDF --
Smiles CN1CCN(CC1)C2=C(C=C(C=C2)NC3=NC4=C(C=CN4)C(=N3)OC5=CC=CC(=C5)NC(=O)C=C)F
储存条件(自收到货起) 3年 -20°C 粉状

体外溶解度
批次:

DMSO : 97 mg/mL ( (198.96 mM) ;DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Ethanol : 97 mg/mL (198.96 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解配方
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器
口服
均匀悬浊液
CMC-NA
≥5mg/ml 以 1 mL 工作液为例,取 5 mg该产品加到 1 ml CMC-NA 溶液中,混合均匀,即可得工作液浓度为 5 mg/ml的均匀悬浊液。
注射
澄清溶液
5%DMSO 40% 5% 50%ddH2O

该配方已经过Selleck实验室实测。如果上述溶解方案不能满足您的需求,可联系Selleck销售提供定制化测试。

4.850mg/ml (9.95mM) 以 1 mL 工作液为例,取50μL97mg/ml的澄清DMSO储备液加到400μLPEG300中,混合均匀使其澄清;向上述体系中加入50μLTween80,混合均匀使其澄清;然后继续加入500μLddH2O定容至1mL。工作液请现配现用!
澄清溶液
5% DMSO 95% Corn oil

该配方已经过Selleck实验室实测。如果上述溶解方案不能满足您的需求,可联系Selleck销售提供定制化测试。

1.210mg/ml (2.48mM) 以1 mL工作液为例,取50μL 24.2mg/ml的澄清DMSO储备液加到950μL玉米油中,混合均匀。工作液请现配现用!

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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