Avitinib (Abivertinib)
别名: AC0010 中文名称：艾维替尼
Avitinib (Abivertinib)是不可逆的EGFR抑制剂，对于突变型EGFR具有选择性，对EGFR L858R/T790M双突变体的IC50为0.18 nM，是对野生型EGFR效力的近43倍（IC50=7.68 nM for WT EGFR）。Avitinib具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。
Avitinib (Abivertinib) Chemical Structure
CAS: 1557267-42-1
产品质控
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生物活性
| 产品描述 | Avitinib (Abivertinib)是不可逆的EGFR抑制剂，对于突变型EGFR具有选择性，对EGFR L858R/T790M双突变体的IC50为0.18 nM，是对野生型EGFR效力的近43倍（IC50=7.68 nM for WT EGFR）。Avitinib具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | AC0010选择性抑制活化EGFR和EGFR（T790M）突变体，其效力比对野生型的高298倍以上。在NCI-H1975和NIH/3T3_TC32T8细胞中，AC0010选择性抑制突变EGFR的磷酸化，IC50分别为7.3 nM和2.8 nM，这比AC0010在A431细胞中抑制野生型EGFR磷酸化更为敏感，约是115和298倍。在NCI-H1975细胞中，AC0010有效地抑制EGFR-Tyr1068磷酸化，在NCI-H1975和A431细胞中的选择性比值为65倍。除了抑制EGFR-Tyr1068磷酸化，AC0010还抑制下游靶点Akt和ERK1/2的磷酸化。在检测选择性实验中，浓度为1 μM的AC0010对33种激酶（共349种待测激酶）有超过80%的抑制效力，这些激酶包括JAK3、BTK和TEC家族成员。然而，在细胞实验中，AC0010对这些激酶的抑制效力远低于在酶活实验中的抑制效力。在BTK和JAK3的相关细胞实验中，IC50分别为59 nM和360 nM。在另一包含55种分子靶标（受体、离子通道、转运体）的库中，浓度为1 μM的AC0010抑制对其中5个靶点的放射性配体结合产生抑制作用且抑制效力超过50%，包括Adenosine A3、L型钙离子通道(Cav1.2)、多巴胺转运体、5-HT2A和5-HT2B。然后在细胞功能实验中，AC0010对这5个靶点没有抑制作用[1]。 |
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|---|---|---|---|---|
| 细胞实验 | 细胞系 | NCI-H1975, HCC827, A431和NIH/3T3_TC32T8细胞 | ||
| 浓度 | -- | |||
| 孵育时间 | 72 h | |||
| 方法 | 将细胞接种于96孔板，孵育24小时，用化合物处理72小时。通过WST-1检测细胞活力。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在移植瘤模型中，口服AC0010（500 mg/kg/天）超过143天可导致具有活化EGFR和T90M突变的肿瘤发生完全消退。而在药代动力学研究中，在NCI-H1975移植瘤模型中，静脉注射以10 mg/kg AC0010，整体清除率和分布容量分别为5.91 L/h/kg和14.76 L/kg，其终末半衰期约为1.73小时，说明AC0010可快速分布至各组织，包括肿瘤组织。口服12.5 mg/kg, 50 mg/kg和200 mg/kg（1天或连续8天），AC0010在血浆中最高浓度的出现时间约为给药后1-2小时，口服生物利用度为15.9-41.1%。在动物模型中，暂未发现AC0010及其代谢物的脱靶效应和对皮肤的损伤[1]。在具有EGFR T790m(+) NSCLC的患者中，Avitinib耐受性良好且有效，其在脑脊液中浓度低，血脑屏障穿透力弱，但对脑转移瘤具有良好的控制力[2]。 |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | Nu/Nu裸鼠 |
| Dosages | 12.5 mg/kg, 50 mg/kg 和 500 mg/kg | |
| Administration | 口服 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT03060850 | Unknown status | B-cell Lymphoma |
Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd. |
March 17 2017 | Phase 1 |
| NCT03001609 | Completed | Carcinoma Non-Small-Cell Lung |
Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd. |
November 2016 | Phase 1 |
| NCT02448251 | Terminated | Non Small Cell Lung Cancer |
ACEA Therapeutics Inc. |
May 2015 | Phase 1 |
| NCT02274337 | Unknown status | Non-Small Cell Lung Cancer |
Sun Yat-sen University|Acea Bio (Hangzhou) Co. Ltd.|Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd. |
September 2014 | Phase 1|Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 487.53 | 分子式 | C26H26FN7O2 |
| CAS号 | 1557267-42-1 | SDF | -- |
| Smiles | CN1CCN(CC1)C2=C(C=C(C=C2)NC3=NC4=C(C=CN4)C(=N3)OC5=CC=CC(=C5)NC(=O)C=C)F | ||
| 储存条件(自收到货起) | 3年 -20°C 粉状 | ||
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体外溶解度 |
DMSO : 97 mg/mL ( (198.96 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 97 mg/mL (198.96 mM) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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