Flavopiridol (Alvocidib)
别名: NSC 649890, HMR-1275, L86-8275 中文名称：夫拉平度
Flavopiridol (Alvocidib)与ATP竞争性抑制CDKs，包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9的IC50范围为20-100 nM。作用于CDK1、2、4、6、9比作用于CDK7更具有选择性。Flavopiridol最初被发现能抑制EGFR和PKA。Flavopiridol可诱导自噬和内质网应激反应。Flavopiridol可阻滞HIV-1的复制。Phase 1/2。
Flavopiridol (Alvocidib) Chemical Structure
CAS: 146426-40-6
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CDK抑制剂选择性比较
| 抑制剂名称 | 引文数量 | CDK1 | CDK2 | CDK3 | CDK4 | CDK5 | CDK6 | CDK7 | CDK9 | CLK | Cdc | CDK8 | CDK12 | CDK13 | CDK19 | CDK11 | CDK/cyclin complexes | 其他靶点 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Palbociclib (PD-0332991) HCl | 460 | |||||||||||||||||
| Roscovitine | 125 | ERK2 | ||||||||||||||||
| SNS-032 (BMS-387032) | 78 | GSK-3α | ||||||||||||||||
| Dinaciclib | 143 | |||||||||||||||||
| Flavopiridol (Alvocidib) | 138 | |||||||||||||||||
| AT7519 | 54 | GSK-3β | ||||||||||||||||
| Flavopiridol (Alvocidib) HCl | 60 | |||||||||||||||||
| JNJ-7706621 | 28 | Aurora A,Aurora B,VEGFR2 |
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1. 鼠标悬停在“+”上可以显示相关IC50的具体数值。"+"越多，抑制作用越强。2. "✔"表示该化合物对相应的亚型有抑制作用，但抑制强度暂时没有相关数据。
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| A2780 | Function assay | 330 nM | 24 hr | Percentage A2780 cells in sb-G1 after 24 hr r at 330 nM (IC50), Cell cycle = 0.001 μM. | 12190313 |
| A2780 | Apoptosis assay | 330 nM | 24 hr | Apoptotic A2780 cells after 24 hr r at 330 nM (IC50), Cell cycle = 0.001 μM. | 12190313 |
| A2780 | Function assay | 2980 nM | 24 hr | Percentage A2780 cells in sub-G1 after 24 hr r at 2980 nM (IC90), Cell cycle = 0.002 μM. | 12190313 |
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生物活性
| 产品描述 | Flavopiridol (Alvocidib)与ATP竞争性抑制CDKs，包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9的IC50范围为20-100 nM。作用于CDK1、2、4、6、9比作用于CDK7更具有选择性。Flavopiridol最初被发现能抑制EGFR和PKA。Flavopiridol可诱导自噬和内质网应激反应。Flavopiridol可阻滞HIV-1的复制。Phase 1/2。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | Flavopiridol是第一个应用于人临床实验的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。 | |||||||||||
| 靶点 |
|
| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 作为CDK广谱抑制剂，Flavopiridol可以抑制细胞周期进展，使其停在G1期或G2期。0.3 μM Flavopiridol作用于MCF-7或MDA-MB-468细胞，通过抑制CDK4或CDK2激酶活性，而诱导细胞周期停在G1 期。[4] Flavopiridol 作用于无关激酶，如MAP, PAK, PKC, 和 EGFR，活性低很多，IC50 >14 μM。Flavopiridol 显著抑制HCT116, A2780, PC3, 和 Mia PaCa-2 细胞集落生长，IC50分别为 13 nM, 15 nM, 10 nM, 和 36 nM。[1] Flavopiridol作用于多种肿瘤细胞系，具有细胞毒性，IC50为作用于LNCAP 的 16 nM 到作用于 K562的130 nM。[5] Flavopiridol也有效抑制糖原合成激酶-3(GSK-3) 的活性，IC50为 280 nm。[2]与其他CDKs相比, Flavopiridol抑制CDK7活性时效果稍弱，IC50为875 nM。 Flavopiridol (0.5 μM) 抑制pSer807/811 Rb 和pThr199 NPM,而在pThr821 Rb上观察到轻微变化。Flavopiridol也降低全部RNA聚合酶 II 水平, 及 RNA聚合酶 II在 CTD重复序列在 Ser2 Ser5位点磷酸化。[3] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | CDK 激酶实验 | |||
| CDK1/cyclin B1 激酶实验中, 激酶反应包含100 ng表达 GST-CDK1/cyclin B1(人)复合体的 杆状病毒, 1 μg 组蛋白 HI, 0.2 μCi [γ-33P]ATP, 25 μM ATP溶于 50 μL 激酶buffer (50 mM Tris, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM DTT)。CDK2/cyclin E 激酶实验中, 激酶反应包含5 ng表达 GST-CDK2/cyclin E (人)复合体的杆状病毒, 0.5 μg GST-RB 融合蛋白(成视网膜细胞瘤蛋白776-928 氨基酸), 0.2 μCi [γ-33P]ATP, 25 μM ATP溶于 50 μL 激酶buffer (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT)。CDK4/cyclin D1激酶实验中, 激酶反应含150 ng 表达GST-CDK4/cyclin D1 (人)的杆状病毒, 280 ng Stag-cyclin D1, 0.5 μg GST-RB 融合蛋白(成视网膜细胞瘤蛋白776-928 氨基酸), 0.2 μCi [γ-33P]ATP, 25 μM ATP 溶于50 μL激酶 buffer (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT)。30oC下， CDK1 和CDK2反应温育45分钟， CDK4反应温育1小时，加入终浓度为15%的冰冻三氯乙酸(TCA) 终止反应。 使用Filtermate通用收集器，收集TCA沉淀物转移到GF/C 非过滤板上， 使用TopCount 96孔液体闪烁计数器测量过滤数。Flavopiridol溶于 10 mM二甲基甲酰胺(DMF) 中，测定六种浓度，每种重复测三次。实验中 DMF终浓度为 2%。通过回归曲线分析获得IC50值，变异系数为 16%。测定Flavopiridol作用于 CDK6的活性, 进行过滤-结合实验。 反应混合物按如下结合： 2 μL CDK6 (0.7 mg/μL), 5 μL 组蛋白 H1 (6 mg/mL), 14 μL 激酶 buffer (60 mM β-甘油磷酸, 30 mM p-磷酸硝基苯酯, 25 mM MOPS (pH 7.0), 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM 钒酸钠), 在50% DMSO中稀释的 3 μL 浓度不断增长的Flavopiridol ，及6 μL 33P-ATP (1 mCi/mL)，非放射性 ATP，浓度为90 μM，(终浓度为15 μM)。加入33P-ATP开始反应。 反应在30oC下温育20分钟。25 μL等分的上清液点样到 Whatman P81 磷酸纤维素膜上。使用1% 磷酸溶液冲洗过滤器5次。 在1 mL闪烁液存在时测定湿过滤器。使用 50 nM 重组Cdk9/cyclin T在 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 μM Na3VO4, 150 μM RNA 聚合酶CDT 肽和80 μM ATP中测定Cdk9活性。在相同buffer中使用37 nM纯化激酶，在200 μM ATP 存在时，10 μM 髓鞘蛋白（MBP）作为底物，进行Cdk7检测实验。使用强阴离子交换剂-为基础的检测实验或闪烁接近实验测定Flavopiridol 作用于CDK9和CDK7的效果。通过剂量反应曲线计算IC50值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | MCF-7, LNCAP, PC3, HCT116, CACO-2, A549, HL60, K562, 等等 | ||
| 浓度 | 溶于DMSO,终浓度为 ~10 μM | |||
| 孵育时间 | 72小时 | |||
| 方法 | 使用不同浓度 Flavopiridol 处理细胞72小时，加入四唑染料，MTS和吩嗪硫酸甲酯。3 小时后,在492 nm处测定吸光值,与存活细胞数成比例。结果表示为IC50值。为了分析细胞周期，细胞在仲甲醛和乙醇中混合，冲洗，然后再悬浮在TdT 酶和 FITC-dUTP染色液中,再冲洗，使用PI染色，随后进行RNA酶处理，最后使用流式细胞仪分析。 |
|||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | Cleaved caspase-8 / Cleaved caspase-9 / Cleaved caspase-3 p-RNAPII / p-eIF4E / Mnk1 p-ERK / ERK / p-p38 / p-4EBP1 / 4EBP1 / p-S6 CDK2 / CDK4 / Cyclin A / p21 / p27 / Rb |
|
31193061 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
31193061 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | Flavopiridol按7.5 mg/kg剂量处理P388 小鼠白血病，持续7天，具有轻微抗癌活性，导致%T/C值为110,且有效作用于皮下抑制人A2780卵巢癌的裸鼠，细胞对数杀灭(LCK)为1.5 。[5] Flavopiridol按 1-2.5 mg/kg 剂量处理小鼠，持续10天，通过抑制滑膜增生和关节损伤，而显著抑制胶原性关节炎，这种作用存在剂量依赖性，然而抗II型胶原(CII) 抗体的血清浓度，和II型胶原对应的增殖维持不变。[6] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 腹腔注射P388 腹水白血病细胞的雌性Balb/c×DBA/2J F1小鼠,皮下移植A2780, Br-cycE, 或A431细胞的Balb/c nu/nu裸鼠 |
| Dosages | ~7.5 mg/kg/day | |
| Administration | 腹腔注射 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT03441555 | Completed | Acute Myeloid Leukemia (AML) |
AbbVie|Sumitomo Pharma America Inc. |
May 30 2018 | Phase 1 |
| NCT03298984 | Completed | Acute Myeloid Leukemia |
Sumitomo Pharma America Inc. |
September 25 2017 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 401.84 | 分子式 | C21H20ClNO5 |
| CAS号 | 146426-40-6 | SDF | Download Flavopiridol (Alvocidib) SDF |
| Smiles | CN1CCC(C(C1)O)C2=C(C=C(C3=C2OC(=CC3=O)C4=CC=CC=C4Cl)O)O | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
DMSO : 80 mg/mL ( (199.08 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解配方 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | |||||
| 口服 | ||||||
| 均匀悬浊液 |
CMC-NA
|
≥5mg/ml | 以 1 mL 工作液为例，取 5 mg该产品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均匀，即可得工作液浓度为 5 mg/ml的均匀悬浊液。 | |||
| 注射 | ||||||
| 澄清溶液 |
5%DMSO
30%
65%ddH2O
该配方已经过Selleck实验室实测。如果上述溶解方案不能满足您的需求，可联系Selleck销售提供定制化测试。 |
2.500mg/ml (6.22mM) | 以 1 mL 工作液为例，取50μL50mg/ml的澄清DMSO储备液加到300μL PEG 300中，混合均匀使其澄清；然后继续加入650μL ddH2O定容至 1 mL。工作液请现配现用！ | |||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
在订购、运输、储存和使用我们的产品的任何阶段，您遇到的任何问题，均可以通过拨打我们的热线电话400-668-6834，或者技术支持邮箱tech@selleck.cn，直接联系到我们。我们会在24小时内尽快联系您。
如果有其他问题，请给我们留言。
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