PF-04691502
别名: PF4691502
PF-04691502 (PF4691502) 是一种ATP竞争性的PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR双重抑制剂，在无细胞试验中Ki为1.8 nM/2.1 nM/1.6 nM/1.9 nM和16 nM，对Vps34， AKT， PDK1， p70S6K， MEK， ERK， p38 和 JNK 几乎没有作用活性。PF-04691502 可诱导凋亡。Phase 2。
PF-04691502 Chemical Structure
CAS: 1013101-36-4
产品质控
批次：
纯度：
99.96%
99.96
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相关信号通路图
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| human SKOV3 cells | Proliferation assay | 3 days | Antiproliferative activity against human SKOV3 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, IC50=0.29 μM | 25139570 | |
| human U87MG cells | Proliferation assay | 4 days | Antiproliferative activity against human U87MG cells after 4 days by CellTiter-Glo assay, IC50=0.52 μM | 25139570 | |
| human BT20 cells | Function assay | Inhibition of AKT phosphorylation at Ser 473 in human BT20 cells, IC50=0.013 μM | 23506825 | ||
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生物活性
| 产品描述 | PF-04691502 (PF4691502) 是一种ATP竞争性的PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR双重抑制剂，在无细胞试验中Ki为1.8 nM/2.1 nM/1.6 nM/1.9 nM和16 nM，对Vps34， AKT， PDK1， p70S6K， MEK， ERK， p38 和 JNK 几乎没有作用活性。PF-04691502 可诱导凋亡。Phase 2。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 在生化检测中，PF-04691502有效抑制重组I类PI3K和mTOR，并抑制野生型PI3K γ，δ，或突变体PI3Kα介导的鸟类成纤维细胞的转化。在PIK3CA-突变型和PTEN-缺失的癌症细胞系中，PF-04691502减少AKT T308和AKT S473 (IC(50)分别为7.5-47 nM和3.8-20 nM)磷酸化，并抑制细胞增殖(IC(50) 为179-313 nM)。独立于PI3K的营养物刺激试验中，PF-04691502抑制细胞中mTORC1活性，IC(50)为32 nM，并抑制PI3K和mTOR下游效应分子，包括AKT，FKHRL1，PRAS40，p70S6K，4EBP1，和S6RP的活化。短期暴露于PF-04691502，主要抑制PI3K，而对mTOR的抑制会持续24到48小时。PF-04691502诱导细胞周期G(1)阻滞，并伴随p27 Kip1的上调和Rb的减少。[1] |
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|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 激酶试验 | |||
| 对ATP竞争性抑制的荧光偏振试验如下进行：mPI3Kα稀释溶液(90 nM)在新鲜试验缓冲液(50 mM Hepes pH 7.4，150 mM NaCl，5 mM DTT，0.05% CHAPS)中制备，并放置在冰上。酶反应包含0.5 nM 小鼠PI3Kα (从昆虫细胞中纯化的p110α/p85α 复合物)，30 μM PIP2，PF-04691502 (0, 1, 4, 和8 nM)，5 mM MgCl2，和ATP (0–800 μM)的2倍连续稀释物。终二甲基亚砜浓度为2.5%。反应通过加入ATP起始，30分钟后，用10 mM EDTA终止。在检测板中，15 μL检测器/探针混合物试验缓冲液，包含480 nM GST-Grp1PH域和12 nM TAMRA标记的荧光PIP3，与15 μL激酶反应混合物混合。在LJL Analyst HT上读数之前，将板摇晃3分钟，并培育35到40分钟。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | BT20，U87MG，和 SKOV3 细胞 | ||
| 浓度 | 0-3 mM | |||
| 孵育时间 | 3天 | |||
| 方法 | BT20，U87MG，和SKOV3细胞以3,000细胞/孔接种在含有10% FBS生长培养基的96孔培养板。将细胞培养过夜，并用DMSO (0.1%终浓度)或连续稀释的化合物处理3天。加入终浓度为0.1 mg/mL的Resazurin。将板在37 °C，5% CO2中培养3小时。荧光信号在530 nm激发波长，590 nm发射波长下读取。IC50值通过绘制荧光强度相对于药物浓度的非线性曲线进行计算。 |
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| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | p-AKT / p-ERK p-S6 / S6 |
|
23826249 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
28029662 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | PF-04691502在U87 (PTEN null)，SKOV3 (PIK3CA mutation)，和非小细胞肺癌异种移植物中具有抗肿瘤活性。[1] 在第7天，PF-04691502抑制72%的肿瘤生长。FDG-PET成像显示，PF-04691502显著减少葡萄糖代谢。PF-04691502处理后，PI3K/mTOR通路活性的组织生物标志物，p-AKT (S473)，和p-RPS6 (S240/244)被显著抑制。[2] |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | LSL-KrasG12D杂合子小鼠(B6.129-Kras tm4Tyj)和 Ptendel 小鼠 (c;129S4-Pten tm1Hwu/J)，原位移植的卵巢肿瘤 |
| Dosages | 每天 7.5 或 10 mg/kg | |
| Administration | 口服喂食 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01658176 | Withdrawn | Breast Neoplasms |
Pfizer |
January 2013 | Phase 2 |
| NCT01420081 | Terminated | Endometrial Neoplasms |
Pfizer |
January 19 2012 | Phase 2 |
| NCT01347866 | Terminated | Advanced Cancer |
Pfizer |
October 2011 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 425.48 | 分子式 | C22H27N5O4 |
| CAS号 | 1013101-36-4 | SDF | Download PF-04691502 SDF |
| Smiles | CC1=C2C=C(C(=O)N(C2=NC(=N1)N)C3CCC(CC3)OCCO)C4=CN=C(C=C4)OC | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 14 mg/mL ( (32.9 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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